Mecanismo de transmisión química en sinapsis dopaminérgicas y serotoninérgicas.


Por José Ramón Calvo Gtz


Analizar en detalle todos los sistemas de neurotransmisores requeriría no un artículo o un capítulo, sino un libro. Lo que ocurre en las sinapsis gabaérgicas y glutamatérgicas será tratado en diverso apartado.


Para efectos de este apunte, se han elegido como prototipos de transmisión sináptica en el SNC, otros dos sistemas que tienen una gran relevancia en la conducta y sus alteraciones: el dopaminérgico y el serotoninérgico.


Palabras clave: Dopamina; Serotonina; Neurotransmisor; Sinapsis.

Analyzing in detail all the neurotransmitter systems would require not an article or a chapter, but a book. What happens in the GABAergic and glutamatergic synapses will be treated in a different section.


For purposes of this note, two systems have been chosen as prototypes of synaptic transmission in the CNS, which have great relevance in behavior and its alterations: dopaminergic and serotoninergic.


Keywords: Dopamine; Serotonin; Neurotransmitter; Synapse


RESUMEN.

La dopamina es el neurotransmisor catecolaminérgico más importante del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamíferos y participa en la regulación de diversas funciones como la conducta motora, la emotividad y la afectividad así como en la comunicación neuroendócrina. La dopamina se sintetiza a partir del aminoácido Ltirosina y existen mecanismos que regulan de manera muy precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la identificación de 5 tipos de receptores dopaminérgicos, todos ellos acoplados a proteínas G y divididos en dos familias farmacológicas denominadas D1 y D2 . Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) están acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de transducción de señales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2 , D3 y D4 ) inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gαi y Gαo). Los receptores dopaminérgicos se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC (aunque de manera diferencial de acuerdo al subtipo) donde son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la dopamina. El estudio de los sistemas y receptores dopaminérgicos del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con transtornos severos como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, así como con la adicción a drogas (anfetaminas y cocaína por ejemplo). (Rev Biomed 2000; 11:39-60).

Palabras clave: Dopamina, receptores dopaminérgicos, receptor D1 , receptor D2 , receptor D3 , receptor D4 , receptor D5 , tirosina hidroxilasa.

La serotonina es un neurotransmisor que actúa en el cerebro, estableciendo comunicación entre las células nerviosas, pudiendo también encontrarse en el sistema digestivo y en las plaquetas de la sangre. Esta hormona se produce a través de un aminoácido llamado triptófano, que se obtiene a través de los alimentos.


La serotonina es una hormona que actúa regulando el humor, el sueño, el apetito, el ritmo cardíaco, la temperatura corporal, la sensibilidad y las funciones intelectuales y por esto, cuando esta hormona se encuentra en baja concentración, puede causar mal humor, dificultad para dormir, ansiedad o incluso la depresión.


Una de las formas de aumentar la concentración de serotonina en el torrente sanguíneo es consumir alimentos ricos en triptófano, practicar actividad física con regularidad y en casos más severos, a través de la ingesta de medicamentos.


Hasta hace poco se conocían sólo dos tipos de receptores dopaminérgicos, los D1 y los D2, con efectos opuestos sobre el adenilato ciclasa, los D1 estimulándola a través de una proteína Gs y los D2 inhibiéndola, a través de proteínas Gi o Go. Sin embargo, a partir de 1998, la aplicación de técnicas de biología molecular ha revelado la existencia de por lo menos cinco tipos de receptores a la dopamina (D1-D5). Dichos receptores pertenecen a las dos familias originales: D1 y D2. La familia de los tipos D1 incluye a los D1 y a los D5, mientras que las de los D2, incluye a los D2, D3 y D4. Los D1 y los D5 activan al adenilato ciclasa, produciendo un aumento en AMP cíclico. La diferencia entre estos dos tipos de receptores radica en que la dopamina (y otros antagonistas) tienen mayor afinidad y potencia sobre los D5.


La familia de los D2, tiene una gran afinidad por fármacos antipsicóticos tales como el haloperidol, la cloropromacina y la clozapina, lo cual ha despertado un gran interés neurocientífico, pues es posible que en estos receptores se encuentre una de las claves de la fisiopatología de la esquizofrenia. Por ejemplo, la constante disociación de la clozapina, un antipsicótico atípico que alivia los síntomas negativos de la esquizofrenia, es (en Nm): 56.0 para los D2, 180 para los D3 y 9.0 para los D4, es decir, este fármaco tiene una mayor afinidad por receptores D4. Por otro lado, el haloperidol, un antipsicótico típico, muestra las siguientes constantes de disociación (en Nm) por los receptores de la misma familia: 0.45 para los D2, 9.8 para los D3 y 5.1 para los D4. Debe recordarse que mientras más bajo es el valor de la constante de disociación, mayor es la afinidad de la droga por su receptor. Es muy interesante el hecho de que el haloperidol tenga efectos colaterales indeseables sobre el sistema motor, que la clozapina no tiene. Estas y otras observaciones, como el hecho de que la mayoría de los receptores D4 se encuentren en el hipocampo y en las islas de calleja, han hecho suponer que estos receptores podrían estar implicados en la génesis de la esquizofrenia. Sin embargo, esta conclusión debe tomarse con mucha cautela ya que desafortunadamente la clozapina no es específica para los receptores dopaminérgicos y los efectos clínicos de los antipsicóticos no se debe simplemente al hecho de bloquear los receptores, dado que esto sucede pocos días después de iniciado un tratamiento, mientras que los efectos clínicos se manifiestan semanas después. Esto sugiere que el bloqueo de receptores dopaminérgicos desata una serie de cambios en las vías de los segundos mensajeros, que hasta el momento son terreno especulativo, pero que constituyen ricos filones para la investigación neuropsiquiátrica.


La distribución topográfica de los receptores dopaminérgicos varía en diferentes áreas del cerebro. Los cuerpos celulares de las principales células productoras de dopamina yacen en la “sustancia negra” como se llama a este núcleo cerebral por su color azuloso obscuro, de donde se originan varios tractos que se distribuyen en los ganglios basales, el sistema límbico y los lóbulos frontales.


La vía substancia negra-estriado es una de las proyecciones dopaminérgicas más prominentes (Fig.2). La degeneración de las neuronas de la sustancia negra constituye la base fisiopatológica del trastorno motor conocido como enfermedad de Parkinson. Por otro lado, las neuronas dopaminpergicas localizadas en el área “tegmental ventral” adyacente a la sustancia negra, proyectan sus axones hacia regiones del sistema límbico (ejemplo: tubérculo olfatorio, estría terminal, septum lateral, corteza entorrinal y del cíngulo) así como en los lóbulos frontales, regiones en las que se encuentran distribuidos receptores D4.



En la figura anterior se muestra un esquema que resume los componentes que integran a las sinapsis dopaminpergicas. Se trata, reiteramos de un esquema cuyo objetivo es sintetizar de manera gráfica y didáctica todos los componentes posibles en estas sinapsis, por lo que no todos los elementos que aparecen en el están presentes en todas las sinapsis dopaminérgicas. Por ejemplo, los 5 tipos de receptores dopaminpergicos que aparecen en un mismo elemento postsináptico no se encuentran en la realidad en una misma sinapsis. Las neuronas dopaminpergicas sintetizan dopamina a partir de la dihidroxifenilalanina (Dopa), la cual a su vez es sintetizada a partir de la tirosina. La conversión de tirosina a Dopa, por acción de la enzima hidroxilasa de la tirosina, constituye un cuello de botella metabólico en la síntesis de la dopamina. Una vez sintetizada, la dopamina es “empacada” en vesículas hasta que es liberada por exocitosis. La dopamina liberada de las terminales puede interactuar con receptores postsinápticos (D1-D5) o con receptores presinápticos o autorreceptores (D2, D3 o D4). Estos últimos constituyen un ejemplo de control presináptico de la liberación de transmisor. Los receptores dopaminérgicos están acoplados a proteínas G, que inhiben (Gi) o estimulan (Gs) la formación de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP por activación de la terminal que la libera mediante un sistema de transporte específico localizado en la membrana plasmática de ésta y reempaquetada en vesículas. El catabolismo de la dopamina puede ocurrir tanto en el interior de la terminal de la enzima monoaminoxidasa (MAO) convierte a la dopamina en ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC). En la ruta de degradación en el espacio extracelular la dopamina es convertida en ácido homovalínico (HVA) por activación secuencial de dos enzimas: la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y la MAO.


La liberación de dopamina de los elementos presinápticos depende del Ca2+. La liberación del neurotransmisor puede controlarse por autorreceptores y el elemento presináptico no sólo puede ser una terminal nerviosa sino también un cuerpo celular o una dendrita.


El sistema de transporte responsable de la recaptura de la dopamina por las terminales que la liberan merece especial mención. En realidad, existen dos sistemas de transporte, uno en las vesículas, probablemente responsable del “empaquetamiento” y “reempaquetamiento” de la dopamina en estos gránulos de secreción, y otro en la membrana plasmática presináptica, responsable de la recaptura de la dopamina liberada hacia la hendedura sináptica. El segundo de estos transportadores es un “cotransportador” de Na+, Cl- y dopamina, es decir, para funcionar se requiere de la presencia simultánea de los dos iones mencionados que son transportados junto con el sustrato primario: la dopamina. La razón de existir de este cotransporte es termodinámica, dado que el gradiente electroquímico del Na+, que está dirigido hacia el interior de la célula, existe una gran cantidad de energía almacenada, que se utiliza para mover a la dopamina del exterior al interior celular. El gradiente electroquímico del Na+ que está dirigido hacia el interior de la célula, existe una gran cantidad de energía almacenada, que se utiliza para mover a la dopamina del exterior al interior celular. El gradiente electroquímico del Na+ es generado y mantenido por la bomba del Na+, una enzima presente en la membrana plasmática de todas las células, que en su operar consume la energía almacenada en el ATP, el combustible de las células. Haciendo un símil doméstico, podría decirse que la energía almacenada en el gradiente de Na+ es energía potencial similar a la almacenada en un tinaco de agua en una azotea, que puede utilizarse, por ejemplo, para hacer girar un rehilete de riego, lo que sería equivalente a mover la dopamina de afuera hacia adentro de las células. Naturalmente para subir el agua al tinaco se necesita una bomba que gasta energía (la del ATP en la célula) estableciendo un gradiente o cabeza de presión de agua.


Es ineludible terminar con el tema del transportador de dopamina sin mencionar otra de sus interesantes peculiaridades, y es, nada menos que su susceptibilidad a ser bloqueado con alta afinidad por la cocaína, lo cual resulta en un aumento en los niveles de dopamina en la hendedura intersináptica. La cocaína es un alcaloide natural que se obtiene de la planta de coca y es uno de los psicoestimulantes más poderosos que se conocen. Como las anfetaminas, la cocaína produce un aumento en la actividad locomotora, aumenta la sensación subjetiva de tener mucha energía e induce a estados de euforia. En dosis altas, como las anfetaminas, puede producir síntomas psicóticos incluidos los delirios paranoides. Es una de las drogas más adictivas que se conocen. Puede ser que el aumento de dopamina en las terminales, a consecuencia de la inhibición del mecanismo de recaptura, juega un papel fundamental en la extraordinaria conducta adictiva de este alcaloide, aunque esta no es toda la explicación, dado que la cocaína también bloquea transportadores responsables de la recaptura de serotonina y norepinefrina y otros inhibidores selectivos de la recaptura de dopamina, tales como el mazindol o la nomifensina no producen una conducta adictiva tan potente como la cocaína.


El otro sistema de transmisión sináptica que consideremos es el de la serotonina. La historia es parecida a la de la dopamina, de tal manera que, con base en sus propiedades farmacológicas, en el principio se conocían sólo dos subtipos de receptores de serotonina (5 hidroxitriptamina o 5-HT): Los 5-HT1 y los 5HT2. Pronto la vida se complicó de tal manera que las investigaciones más recientes revelan la existencia de por lo menos cuatro familias principales de receptores de serotonina: 5-HT1 a 5-HT4. Para hacer más complicado esto, pero al mismo tiempo más interesante, a su vez, la familia de los 5-HT1, caracterizada por ser los receptores de alta afinidad por la serotonina, ha sido subdividida en 6 subtipos: 5-HT1A al 5HT1F. Basados en sus propiedades farmacológicas y en técnicas de biología molecular, se han identificado en el cerebro un total de 12 receptores distintos a la 5-HT, que incluyen a los mencionados más los 5HT5 al 5HT7. Con la excepción del receptor 5HT3, que pertenece al grupo de los receptores directamente acoplados a canales iónicos, los demás receptores a la 5-HT están acoplados a proteínas G. Los receptores 5HT3, se encuentran localizados en neuronas de la corteza, el hipocampo, la amígdala y los núcleos dorsales del rafe. Los 5-HT1B y los 5-HT1D están localizados en las terminales presinápticas y son responsables del control de la liberación de serotonina, otro ejemplo de inhibición presináptica.


Los cuerpos celulares de las neuronas que sintetizan serotonina yacen principalmente en dos núcleos localizados en el tallo cerebral: los núcleos dorsal y medio del rafe. El núcleo dorsal del rafe, ubicado en la porción ventral de la sustancia gris periacueductual, contiene el mayor número de neuronas serotoninpergicas. Se estima que en humanos este núcleo tiene alrededor de 165,000 neuronas. Prácticamente todo el cerebro recibe proyecciones de los núcleos del rafe. Esto de suyo se considera como evidencia anatómica de la diversidad de funciones conductuales y cognitivas en las que se haya implicada la 5HT.



Referencias:


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De la Fuente R, Álvarez-Leefmans. Biology of the mind. Fondo de Cultura

Marthy, A. y Llano I "Modulation of inhibitory synapses in the mammalian brain" Current Opinion in Neurobiology 5:335-341.

Rall, W. y Shepherd, G.M. "Theoretical reconstruction of field potentials and dendro-dendritic synaptic interactions in olfactory bulb" J. Neurophysiol.

Ritz, M.C. Lamb, R.J.., Golberg S.R. y cols "Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self administration of cocaine" Science 237: 1219-1223.

Stuart, G, J. y Sakmann, B "Active propagation of somatic action potentials into neocortical pyramidal cell dendrites" Nature. 367: 69-72.


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