Enfermedad de Parkinson

En Estados Unidos, aproximadamente un millón de personas padecen párkinson. Todos los años se detectan sesenta mil nuevos casos, sin contar aquellos que los médicos pasan por alto sin diagnosticar. En el mundo, entre siete y diez millones de personas padecen este trastorno, que habitualmente se manifiesta hacia los sesenta años de edad.

El párkinson lo describió por primera vez, en 1817, el médico británico James Parkinson en Un ensayo sobre la parálisis agitante. Parkinson describió los casos de seis pacientes, cada uno de los cuales presentaba tres características comunes: temblores durante el descanso, posturas anómalas, y lentitud y escasez de movimientos (bradiquinesia). Con el paso del tiempo, los síntomas de los pacientes empeoraban.

Hasta un siglo después no se publicó nada más acerca de esta enfermedad. En 1912, Friedrich Heinrich Lewy describió las inclusiones, o sustancias proteicas, almacenadas en las neuronas de personas que habían muerto con párkinson. En 1919, el uzbeko Konstantin Tretiakoff, estudiante de Medicina en París, describió la sustancia negra, una parte del cerebro que a su entender influía en la enfermedad de Parkinson.

La sustancia negra se muestra como una franja oscura a cada lado del mesencéfalo; toma su color de un compuesto denominado neuromelanina, que por lo que sabemos se deriva de la dopamina. Lo que descubrió Tretiakoff durante la autopsia del cerebro de un enfermo de párkinson era un pigmento oxidado, lo que indicaba una pérdida de células.

Tretiakoff también observó las inclusiones que había descrito Lewy, a las que llamó en su honor cuerpos de Lewy, que son un sello distintivo del párkinson.

Otros cuarenta años hubieron de pasar hasta que Arvid Carlsson descubrió dopamina —concretamente, bajas concentraciones de dopamina— en el cerebro de enfermos de párkinson. Carlsson mostró interés por tres neurotransmisores: la noradrenalina, la serotonina y la dopamina; quería saber cuál de ellos tenía que ver con el párkinson inducido por medicamentos. Se había observado que la reserpina, un fármaco que se usaba para tratar la tensión alta, causaba síntomas de párkinson tanto en personas como en animales. Nadie sabía cómo actuaba la reserpina, pero los primeros investigadores descubrieron que disminuía la cantidad de serotonina.

Carlsson se preguntó si la reserpina también reducía la dopamina. Probó el fármaco con conejos y comprobó que los volvía apáticos; les colgaban las orejas y no se podían mover. En un intento de contrarrestar esos efectos, les inyectó el precursor químico de la serotonina. No sucedió nada. Entonces les administró el precursor de la dopamina, la L- dopa, y, mira por dónde, los animales espabilaron. Carlsson se dio cuenta de la importancia de su hallazgo y, en 1958, sugirió que la dopamina estaba relacionada con la enfermedad de Parkinson.

Otros estudios de Carlsson muestran que la dopamina es fundamental para la regulación de la motilidad muscular. Los fármacos antipsicóticos que se utilizan para tratar la esquizofrenia reducen la cantidad de dopamina presente en el cerebro, lo que da lugar a esos extraños movimientos musculares que caracterizan el párkinson. Carlsson también descubrió que los primeros síntomas de esta enfermedad se deben a la muerte de las neuronas que producen dopamina en la sustancia negra, si bien entonces aún no sabía cuál era la causa de la muerte celular. Hoy en día sabemos que esas neuronas mueren por culpa de un defecto en el plegamiento de proteínas: los cuerpos de Lewy que hay en las neuronas dopaminérgicas son grumos de proteínas mal plegadas que, al parecer, producen la muerte celular. A medida que empeora la enfermedad, otras áreas del cerebro, aparte de la sustancia negra, intervienen en la degeneración.

El austríaco Oleh Hornykiewicz descubrió a través de las autopsias que los cerebros de los enfermos de parkinson apenas tenían dopamina. En 1967, George Cotzias, del Laboratorio Nacional de Brookhaven, en Nueva York, administró L-dopa a los pacientes con el fin de reemplazar la dopamina faltante. En un principio, la L-dopa se consideró una curación, pero, tras un idilio que duró varios años, cayó en desgracia porque solo era eficaz mientras hubiera células productoras de dopamina en la sustancia negra. Resultó que, a medida que morían más células, los efectos beneficiosos del fármaco desaparecían bruscamente, y los pacientes presentaban movimientos involuntarios, denominados disquinesias. Evidentemente, era necesario un tratamiento alternativo.

Una posible opción era la cirugía. Los primeros tratamientos quirúrgicos efectivos contra el parkinson los utilizaron —ciento cincuenta años después de que James Parkinson describiera la enfermedad— unos neurocirujanos que querían evitar los temblores excesivos y la escasa motilidad de sus pacientes. Los cirujanos identificaron, a base de ensayos y errores, regiones específicas de los circuitos neuronales de los ganglios basales y del tálamo que causaban los temblores, y aliviaron los síntomas de los pacientes destruyendo esas regiones.

Durante las décadas de 1970 y 1980 se hicieron grandes progresos en la comprensión de la anatomía y fisiología del aparato locomotor, gracias sobre todo a las investigaciones de Mahlon DeLong, quien entonces trabajaba en la Universidad Johns Hopkins y ahora presta sus servicios en la Universidad Emory. DeLong descubrió que un área concreta de los ganglios basales, el núcleo subtalámico, contiene también numerosas neuronas dopaminérgicas у desempeña un papel esencial en el control de la motilidad.

Mientras DeLong investigaba el núcleo subtalámico, un nuevo fármaco, distribuido como heroína sintética, apareció en el mercado. Ese medicamento estaba contaminado con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), una sustancia que causa los temblores, la lentitud de movimientos y la rigidez muscular característicos del párkinson. Tras la muerte de algunos jóvenes que habían tomado ese fármaco, las autopsias revelaron que la MPTP había destruido el núcleo subtalámico, y junto con él las neuronas que producen dopamina. Los daños fueron irreversibles en los supervivientes, pero estos respondieron positivamente a la L-dopa.

La científicos usaron entonces la MPTP para crear un modelo símico de la enfermedad de Parkinson. Esperaban descubrir que la destrucción de las células productoras de dopamina causaba la hipoactividad del núcleo subtalámico que origina los síntomas del párkinson. Pero DeLong, cuando empezó a registrar las señales eléctricas que emitían las neuronas del núcleo subtalámico de los monos, descubrió algo muy diferente: las neuronas estaban extrañamente activas. Para su sorpresa, los síntomas del párkinson no los causaba la poca actividad de esas neuronas, sino su aumento anómalo.

Para comprobar si esa actividad anormal era la causante de los temblores y la rigidez, DeLong destruyó el núcleo subtalámico de un lado del cerebro, deteniendo así la actividad anormal. En 1990 publicó el sorprendente resultado: al dañar el núcleo subtalámico de un lado del cerebro de un mono con parkinson desaparecían los temblores y la rigidez muscular del otro lado del cuerpo.

El descubrimiento de DeLong llevó a Alim-Louis Benabid —neurocirujano de la Universidad Joseph Fourier de Grenoble— a proponer el uso de la estimulación cerebral profunda para tratar el párkinson. A fin de producir una estimulación cerebral profunda, como hemos visto, hay que implantar electrodos en el cerebro, así como un dispositivo con batería en otra zona del cuerpo. El dispositivo envía impulsos eléctricos de alta frecuencia a un circuito neuronal, en este caso al núcleo subtalámico. Básicamente, los impulsos desactivan el circuito, de manera semejante a lo que sucedía con el daño infligido al núcleo subtalámico de los simios, evitando así que la actividad anormal interfiera en el control de los movimientos. El tratamiento es reversible y ajustable.

En la década de 1990, la estimulación cerebral profunda había sustituido prácticamente a todas las intervenciones quirúrgicas para el tratamiento del párkinson. Pero esa estimulación no funciona en todos los casos y no es una curación, pues solo sirve para tratar los síntomas de la enfermedad. Si la batería que envía los impulsos eléctricos deja de funcionar o si los cables se desconectan, lo cual ocurre muy pocas veces, el tratamiento pierde su utilidad casi de inmediato.

La estimulación cerebral profunda también se ha usado con éxito para tratar trastornos psiquiátricos como la depresión. En lugar de estimular el circuito motor para aliviar los síntomas de los trastornos del movimiento, los impulsos eléctricos estimulan el sistema de recompensa cerebral para aliviar los síntomas de la depresión. Así pues, la estimulación cerebral profunda tal vez resulte útil para reparar ciertos circuitos neuronales, más que un tratamiento de enfermedades específicas.

Bibliografía:

The new biology of the mind

Erick Kandel