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LOS FÁRMACOS COMO HERRAMIENTAS PARA SONDEAR LA FUNCIÓN CEREBRAL


La neurofarmacología ha contribuido a muchos avances importantes en las neurociencias durante las últimas décadas. Los fármacos se han utilizado como herramientas para diseccionar las funciones del cerebro y de las células nerviosas y gliales individuales en condiciones normales y fisiopatológicas. Históricamente, la neurofarmacología ha implicado la delineación de diversas moléculas que funcionan como neurotransmisores en el sistema nervioso, incluyendo monoaminas, aminoácidos, purinas y péptidos. La identificación de muchos de estos neurotransmisores y el esclarecimiento de su síntesis, degradación y receptores se produjo conjuntamente con los estudios de sustancias sintéticas y vegetales que se sabía que ejercían profundos efectos sobre comportamiento.


La neurofarmacología de los alcaloides del cornezuelo de centeno, la cocaína y la reserpina, por ejemplo, condujo al descubrimiento y la caracterización de los sistemas de neurotransmisores monoamínicos; los alcaloides opiáceos, como la morfina, condujeron a los sistemas opioides endógenos; la nicotina, la musca rina y los inhibidores de la colinesterasa, como la fisostigmina, condujeron a los sistemas colinérgicos; y la cafeína y otras sustancias relacionadas condujeron a los sistemas purinérgicos.


La neurofarmacología también desempeñó un papel fundamental en la delimitación de los numerosos subtipos de receptores a través de los cuales los neurotransmisores provocan respuestas biológicas.


La idea inicial de que un neurotransmisor actúa sobre un solo receptor fue sustituida hace décadas por el reconocimiento de que para cada neurotransmisor existen múltiples receptores. Este descubrimiento condujo al desarrollo de fármacos sintéticos con una selectividad cada vez mayor para tipos individuales de receptores, y la evolución de estos agentes neurofarmacológicos ha representado importantes avances en la medicina clínica.

Estos avances incluyen el uso de antagonistas selectivos-adrenérgicos para las enfermedades cardiovasculares, agonistas selectivos-adrenérgicos para el asma, antagonistas-opioides para la sobredosis de opioides y agonistas de la serotonina para la migraña, por nombrar sólo algunos ejemplos. Asimismo, la identificación de múltiples subtipos de receptores para neurotransmisores contribuyó al reconocimiento de complejas cascadas de transducción de señales postreceptoras a través de las cuales los receptores producen en última instancia sus respuestas biológicas.


De las proteínas G a los segundos mensajeros y la fosforilación de proteínas Los estudios sobre los efectos de los fármacos en el sistema nervioso han aportado información crucial sobre el funcionamiento de la señalización intracelular. Por ejemplo, la investigación de los mecanismos por los que los nitratos orgánicos causan vasodilatación en el tratamiento de la angina de pecho condujo al descubrimiento del óxido nítrico como molécula de señalización crítica, y los estudios sobre la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) relacionados con ella llevaron al descubrimiento de una serie de moléculas de señalización derivadas del ácido araquidónico, como las prostaglandinas y los leucotrienos. Los fármacos sirven como factores externos o ambientales prototípicos a la hora de determinar cómo se adapta o inadapta el cerebro a lo largo del tiempo en respuesta a perturbaciones repetidas. Muchas de las adaptaciones que se producen en respuesta a la exposición repetida a las drogas son modelos de adaptaciones a otras exposiciones externas, como el estrés y las experiencias vitales.


PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL


La capacidad de un fármaco para producir un efecto en un organismo depende de muchas de sus propiedades, desde su absorción y penetración en los tejidos diana, hasta su estabilidad y su eliminación. Para resumir brevemente estos procesos, el primer factor a considerar es la vía de administración, que puede determinar la rapidez con la que un fármaco llega a su órgano diana y a qué órganos afecta. La administración oral suele dar lugar a un inicio de acción relativamente lento. La vía parenteral describe todas las demás vías de administración, incluidas la subcutánea (bajo la piel), la intraperitoneal (en la cavidad peritoneal-abdominal), la intravenosa (en el sistema venoso), la intracerebroventricular (en el sistema ventricular cerebral), la intratecal (en el líquido cefalorraquídeo) y la intracerebral (en el parénquima cerebral). La biodisponibilidad de un fármaco se refiere generalmente a la cantidad que entra en la circulación general, lo que a su vez determina la cantidad de fármaco disponible para alcanzar su objetivo. La biodisponibilidad puede verse influida por la absorción del fármaco desde el intestino si se administra por vía oral.


También puede verse afectada por la unión del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, lo que hace que el fármaco no esté disponible para unirse a su objetivo. También puede influir la capacidad de un fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica si el fármaco actúa sobre el cerebro, o su capacidad para permeabilizar las membranas celulares si el fármaco actúa sobre las proteínas intracelulares. La acción del fármaco también depende de la estabilidad del mismo una vez absorbido, es decir, de la rapidez con la que se metaboliza en congéneres inactivos o se elimina del organismo a través de la orina, la bilis o el aire exhalado.


Algunos fármacos (profármacos) deben convertirse en metabolitos activos antes de poder ejercer sus efectos biológicos. Cada uno de estos factores, que pueden clasificarse como consideraciones farmacocinéticas, es un determinante crítico de la acción de los fármacos e influye tanto en el uso clínico de los mismos como en el proceso de desarrollo de nuevos agentes. Sin embargo, estas propiedades farmacocinéticas no se discuten en detalle en este libro porque no están, estrictamente hablando, relacionadas con los mecanismos subyacentes de la acción de los fármacos, las características farmacodinámicas que son la principal preocupación de estos capítulos. Como introducción a este tema, a continuación se describe brevemente el proceso por el que un fármaco interactúa con su objetivo proteico inicial. La farmacogenética, que describe la influencia de los genes de un individuo en la determinación de la respuesta a un determinado fármaco, también es fundamental, pero aún se encuentra en las primeras fases de comprensión.


La unión de fármacos está cambiando rápidamente en respuesta a la revolución molecular. En décadas anteriores, la neurofarmacología se centraba en la sinapsis y, más concretamente, en los efectos de los fármacos sobre los neurotransmisores o los receptores de neurotransmisores. La acción de los fármacos sobre las dianas sinápticas sigue siendo un importante campo de investigación. La diana inicial de un fármaco suele determinar las células y los circuitos neuronales concretos sobre los que actúa el fármaco y, al mismo tiempo, la eficacia potencial y los efectos secundarios del agente farmacológico. Sin embargo, la revolución molecular ha dejado claro que la unión inicial de un fármaco a su diana -por ejemplo, la unión de un fármaco a un receptor de neurotransmisor- es sólo el comienzo de una cascada de señalización que afecta al comportamiento de las células y, en última instancia, a circuitos complejos.


Cuando un fármaco se une a una proteína, afecta a su funcionamiento. Un fármaco puede unirse a cualquier sitio de una proteína. Un sitio simple puede implicar sólo unos pocos residuos de aminoácidos contiguos en la estructura primaria de una proteína, mientras que un sitio relativamente complejo puede implicar residuos discontinuos de la estructura primaria de la proteína que se acercan entre sí por las estructuras secundarias y terciarias de la proteína. En última instancia, la forma tridimensional, o conformación, de un sitio de unión y las cargas electrostáticas distribuidas en el sitio deben complementar la forma y la carga del fármaco.


La interacción de un fármaco con su sitio de unión puede influir en la actividad intrínseca de la proteína diana, por ejemplo, la actividad catalítica de una enzima o la conductancia de un canal iónico, o puede influir en la capacidad de la proteína para interactuar con alguna otra molécula, como la capacidad de un receptor para unirse a su neurotransmisor. En los estudios clásicos sobre los mecanismos de acción de los fármacos, un mecanismo se define por la capacidad de un fármaco de unirse a un receptor desconocido en homogeneizados de tejido o en secciones de tejido. En estos estudios, el fármaco, denominado ligando, se radiomarca y se incuba con una preparación tisular, que se lava abundantemente para eliminar el fármaco suelto. Se debe añadir un átomo radiactivo al fármaco sin alterar sus propiedades de unión al ligando, un proceso que puede ser extremadamente difícil.


La unión del ligando resultante debe ser específica; es decir, el ligando debe unirse a su proteína diana específica, que debe distinguirse de la unión a otras proteínas o incluso a la pared de un tubo de ensayo de plástico. En muchos casos, la unión es estereoselectiva o específica para un solo estereoisómero de un fármaco. La unión también debe ser saturable. Se produce una cantidad limitada de unión del ligando en la preparación porque la cantidad de la diana específica es limitada. (Una preparación tisular contiene una cantidad finita de una proteína receptora individual en comparación con la pared de un tubo de ensayo, que es teóricamente infinita). Además, la unión debe alcanzar un estado estable. El tiempo, la temperatura y otras condiciones de incubación deben permitir la unión del ligando para alcanzar un estado de equilibrio.


El grado de unión de un ligando a una preparación tisular es una función de la concentración del ligando. La unión total comprende dos componentes: (1) la unión específica, que es saturable, y (2) la unión inespecífica, que no es saturable. En la situación ideal, en la que la unión a un sitio receptor específico es competitiva y totalmente reversible en el estado estacionario, la unión específica puede definirse como la fracción de la unión total que puede ser desplazada incubando la mezcla ligando-tejido radiomarcada con un gran exceso de ligando no marcado. Por el contrario, la parte radiactiva no desplazable de la preparación se considera unión inespecífica.


Sin embargo, existen varias discrepancias entre las condiciones ideales y las reales. No todas las uniones a las proteínas diana son realmente reversibles; la afinidad de algunas interacciones ligando-receptor es tan alta que los complejos resultantes no son fácilmente disociables. Además, puede haber sitios artificiales que muestren una sorprendente especificidad aparente. Mientras que la situación ideal supone que la preparación del tejido contiene sólo una diana específica, en la actualidad muchos fármacos pueden unirse específicamente a muchos subtipos relacionados de una proteína diana; por ejemplo, la serotonina se une a numerosos subtipos de receptores de serotonina. En consecuencia, las curvas de unión resultantes pueden ser bastante complicadas y difíciles de interpretar. La unión específica de un ligando a una preparación tisular es se cuantifican según dos propiedades: la afinidad de la unión, que se expresa como una constante de disociación (Kd), y la cantidad total de la unión (B max).


Estos términos son análogos a los utilizados en los estudios de cinética enzimática -por ejemplo, la ecuación de Michaelis-Menten- en la que Ka es la constante de activación de una enzima y su cofactor y V,na" es la actividad catalítica máxima de la enzima. La Kd se define como la concentración de ligando a la que se ocupa la mitad de los sitios de unión específicos; los valores de Kd más grandes (por ejemplo, 100 nM frente a 1 nM) reflejan afinidades más bajas del fármaco. Cuando la unión del ligando se representa como una función del logaritmo de la concentración del fármaco, se obtiene una curva sigmoidal.


Los datos de unión del ligando suelen transformarse matemáticamente para obtener un gráfico de Scatchard, en el que la relación entre el ligando unido y el ligando libre se representa como una función del ligando unido.


Como es difícil medir la cantidad de ligando libre (no unido), se utiliza el ligando total menos el ligando unido. La forma de los gráficos de Scatchard proporciona una indicación del número de sitios de unión en una preparación tisular, así como los valores de Kd y B max para cada sitio.


Eficacia de los fármacos Los estudios de unión describen la relación física entre un fármaco y su diana, pero no evalúan directamente las consecuencias biológicas de esta asociación. Aunque la unión del fármaco y el efecto biológico están estrechamente relacionados, ayudan a definir dos aspectos distintos de la acción del fármaco: la potencia y la eficacia. La potencia (afinidad o Kd) describe la fuerza de la unión entre un fármaco y su objetivo. La eficacia describe el efecto biológico ejercido sobre la diana en virtud de la unión del fármaco. Estas propiedades pueden entenderse considerando el efecto de un fármaco sobre un receptor de neurotransmisor. Como se ha explicado anteriormente, el fármaco debe unirse físicamente al receptor, lo que requiere una atracción física entre ambos. Posteriormente, esa unión debe provocar un cambio en el receptor que conduzca a una respuesta biológica. En el caso de un receptor acoplado a una proteína G, la unión del fármaco debe desencadenar una cambio conformacional en el receptor que altera sus interacciones con su subunidad de proteína G.


En el caso de un canal cerrado por un ligando (ionóforo del receptor), la unión del fármaco debe desencadenar un cambio conformacional que abra o cierre el poro que es intrínseco al receptor. Los fármacos difieren drásticamente en cuanto a su potencia y eficacia. Tradicionalmente, se han descrito dos categorías de fármacos: agonistas y antagonistas. El sitio en el que un neurotransmisor endógeno se une a un receptor para producir los cambios conformacionales necesarios para activar el receptor se denomina sitio ortostérico. Un agonista se une al sitio ortostérico de un receptor para imitar las acciones del neurotransmisor endógeno.


Los antagonistas son intrínsecamente inertes y sólo ejercen un efecto biológico al interferir con un ligando endógeno. Cuando un antagonista se une, puede hacerlo en el sitio ortostérico o en otros sitios del receptor. Un antagonista que se une al sitio ortostérico no provocará los cambios conformacionales necesarios para activar los procesos de señalización posteriores. Sin embargo, el antagonista competirá con el ligando endógeno por el mismo sitio y, por tanto, reducirá las acciones del ligando. Por lo tanto, estos antagonistas se denominan antagonistas competitivos, como se ha señalado anteriormente. Los antagonistas que se unen a otros sitios del receptor se denominan antagonistas no competitivos.


Estos antagonistas no impiden que el ligando endógeno se una a su sitio ortostérico, sino que impiden que el receptor entre en la conformación activa a pesar de la unión del ligando. Para los receptores opioides, que son receptores para los péptidos opioides endógenos como las encefalinas, la morfina y la naloxona son ejemplos clásicos de un agonista y un antagonista competitivo, respectivamente. En el caso de los receptores de glutamato NMDA, que son un subtipo de receptores para el neurotransmisor endógeno glutamato, la ketamina es un ejemplo de antagonista no competitivo porque se une a un sitio del receptor diferente del que se une al glutamato y, por lo tanto, impide que el glutamato abra el canal iónico intrínseco al receptor.


Las diferencias de eficacia asociadas a los agonistas y antagonistas competitivos son independientes de la afinidad con la que cada uno se une al sitio ortostérico de su receptor; ambos pueden presentar afinidades altas o bajas. ¿Cómo es posible que dos moléculas que se unen al mismo sitio del receptor ejerzan efectos tan diferentes sobre el mismo? Una posible explicación es que un antagonista puede compartir una molécula con un agonista que es necesaria para la unión al receptor, pero puede carecer de otra molécula necesaria para la eficacia. Además de las acciones de los agonistas y antagonistas clásicos, los agonistas parciales constituyen una categoría intermedia de eficacia de los fármacos. Cuando un fármaco se une al sitio ortostérico de un receptor y provoca sólo una respuesta biológica parcial, es de suponer que el fármaco carece de una porción de la molécula necesaria para una respuesta completa.


El efecto biológico o se une al sitio ortostérico de manera ligeramente diferente. Se produce una situación interesante cuando los agonistas parciales poseen una gran potencia. A dosis bajas del fármaco, se obtiene un efecto agonista leve. A dosis altas, se obtiene un efecto agonista igualmente leve debido a los límites de la eficacia intrínseca de la molécula. Sin embargo, a dosis altas, el fármaco puede antagonizar la capacidad de un agonista completo, incluido el neurotransmisor endógeno, para activar el receptor porque su afinidad es mayor que la del agonista completo. Por esta razón, los agonistas parciales se denominan a veces agonistas-antagonistas mixtos. Los agonistas parciales pueden ser bastante útiles desde el punto de vista clínico; por ejemplo, la buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides y se utiliza en el tratamiento del dolor crónico y la adicción a los opioides.


A dosis bajas, la buprenorfina produce un efecto analgésico y gratificante leve. Las dosis más altas no sólo no producen un efecto más fuerte, lo que limita la responsabilidad del abuso de este fármaco, sino que también antagonizan la acción de los agonistas opioides completos y, por lo tanto, desalientan el abuso de otros opioides como la morfina.




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