TODOS LOS COMPORTAMIENTOS ESTÁN FORMADOS POR LA INTERPRETACIÓN DE LOS GÉNES Y EL MEDIO AMBIENTE.
Los comportamientos más estereotipados de los animales simples están influidos por el entorno, mientras que los comportamientos altamente evolucionados de los humanos están limitados por propiedades innatas especificadas por los genes.
Los genes no controlan el comportamiento directamente, pero los ARN y las proteínas codificadas por los genes actúan en diferentes momentos y a muchos niveles para afectar al cerebro. Los genes especifican los programas de desarrollo que ensamblan el cerebro y son esenciales para las propiedades de las neuronas, la glía y las sinapsis que permiten el funcionamiento de los circuitos neuronales. Los genes que se heredan de forma estable a lo largo de las generaciones crean la maquinaria por la que las nuevas experiencias pueden cambiar el cerebro durante el aprendizaje.
¿Cómo contribuyen los genes al comportamiento?.
Del análisis del desarrollo y la función del cerebro humano han surgido muchos vínculos persuasivos entre los genes y el comportamiento humano. A pesar de los formidables desafíos inherentes al estudio de rasgos complejos en humanos, los últimos avances han comenzado a revelar los factores de riesgo genético en síndromes del neurodesarrollo y psiquiátricos como el autismo, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, ofreciendo otra importante vía para aclarar la relación entre genes, cerebro y comportamiento.
La comprensión de la genética molecular y la heredabilidad es esencial para el estudio del comportamiento humano
Muchos trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas humanas tienen un componente genético. Los familiares de un paciente tienen más probabilidades de padecer la enfermedad que la población general. La medida en que los factores genéticos explican los rasgos de una población se denomina heredabilidad. Los argumentos más sólidos a favor de la heredabilidad se basan en los estudios de gemelos, utilizados por primera vez por Francis Galton en 1883. Los gemelos idénticos se desarrollan a partir de un único óvulo fecundado que se divide en dos poco después de la fecundación; estos gemelos monocigóticos comparten todos los genes. En cambio, los gemelos fraternos se desarrollan a partir de dos óvulos fecundados diferentes; estos gemelos dicigóticos, como los hermanos normales, comparten por término medio la mitad de su información genética. Las comparaciones sistemáticas realizadas a lo largo de muchos años han demostrado que los gemelos idénticos tienden a ser más parecidos (concordantes) en cuanto a rasgos neurológicos y psiquiátricos que los gemelos fraternos, lo que demuestra la existencia de un componente hereditario en estos rasgos (Figura 1).
La comprensión de la estructura y la función del genoma está evolucionando.
Los campos relacionados de la biología molecular y la genética de la transmisión son fundamentales para nuestra comprensión moderna de los genes. Los genes están formados por ADN, y es éste el que se transmite de una generación a otra. En la mayoría de los casos, todas las células de un organismo reciben copias exactas de cada gen, así como las generaciones siguientes, a través de la replicación del ADN.
Las raras excepciones a esta regla general -las nuevas mutaciones (de novo) que se introducen en el ADN de las células de la línea germinal o de las somáticas y que desempeñan un papel importante en el riesgo de enfermedad. El ADN está formado por dos cadenas, cada una de las cuales tiene una columna vertebral de desoxirribosa-fosfato unida a una serie de cuatro subunidades: los nucleótidos adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). Las dos hebras están emparejadas de manera que una A en una hebra siempre está emparejada con una T en la hebra complementaria, y una G con una C (Figura 2). Esta complementariedad garantiza la copia exacta del ADN durante la replicación del mismo e impulsa la transcripción del ADN en longitudes de ARN llamadas transcritos. Dado que casi todo el genoma es de doble cadena, las bases o pares de bases se utilizan indistintamente como unidad de medida. Un segmento del genoma que abarca mil pares de bases se denomina 1 kilobase (1 kb) o 1 par de kilobases (1 kbp), mientras que un millón de pares de bases se denomina 1 megabase (1 Mb) o 1 par de megabases (1 Mbp). El ARN se diferencia del ADN en que es monocatenario, tiene un esqueleto de ribosa en lugar de desoxirribosa y utiliza la base nucleósida uridina (U) en lugar de la timina.
Figura 2 Estructura del ADN. Cuatro bases nucleotídicas diferentes, la adenina (A), la timina (T), la citosina (C) y la guanina (G), están ensambladas en un esqueleto de fosfato de azúcar en la hélice de ADN de doble cadena. (Adaptado de Alberts et al. 2002).
En el genoma humano, aproximadamente 20.000 genes codifican productos proteicos, que se generan mediante la traducción de la secuencia lineal de ARN mensajero (ARNm) a una secuencia lineal de polipéptidos (pro-teína) compuesta por aminoácidos. Un gen típico que codifica proteínas consta de una región codificante, que se traduce en la proteína, y de regiones no codificantes.
La región codificante suele estar organizada en pequeños segmentos codificantes llamados exones, que están separados por tramos no codificantes llamados intrones. Los intrones se eliminan del ARNm antes de su traducción a proteína.
Muchos transcritos funcionales de ARN no codifican proteínas. De hecho, en el genoma humano se han caracterizado más de 40.000 transcritos no codificantes frente a unos 20.000 genes codificantes de proteínas. Entre estos genes se encuentran los ARN ribosómicos (ARNr) y los ARN de transferencia (ARNt), componentes esenciales de la maquinaria de traducción del ARNm. Otros ARN no codificantes (ARNn) son los ARN no codificantes largos (ARNnl), definidos arbitrariamente como de más de 200 by de longitud, que no codifican proteínas pero pueden desempeñar un papel en la regulación de los genes; los ARN no codificantes pequeños de varios tipos, incluidos los ARN nucleares pequeños (ARNnb), que guían el empalme de los ARNm; y los microARN (miARN) que se emparejan con secuencias complementarias en ARNm específicos para inhibir su traducción. Cada célula del organismo contiene el ADN de todos los genes, pero sólo expresa un subconjunto específico de ellos en forma de ARN.
La parte del gen que se transcribe en ARN está flanqueada por regiones de ADN no codificante que pueden estar unidas a otras proteínas, incluidos los factores de transcripción, para regular la expresión del gen. Estos motivos de secuencia incluyen promotores, potenciadores, silenciadores y aislantes, que en conjunto permiten la expresión precisa del ARN en las células correctas en el momento adecuado. Los promotores se encuentran normalmente en la dosis del comienzo de la región que se va a transcribir; los potenciadores, silenciadores e insuladores pueden residir a una distancia del gen que se está regulando. Cada tipo de célula tiene un complemento único de pro-teínas de unión al ADN que interactúan con los promotores y otras secuencias reguladoras para regular la expresión de los genes y las propiedades celulares resultantes.
El cerebro expresa un mayor número de genes que cualquier otro órgano del cuerpo, y dentro del cerebro, diversas poblaciones de neuronas expresan diferentes grupos de genes. La expresión selectiva de genes controlada por los promotores, otras secuencias reguladoras y las proteínas de unión al ADN que interactúan con ellos, permite que un número fijo de genes genere un número mucho mayor de tipos de células neu-ronales y conexiones en el cerebro. Aunque los genes especifican el desarrollo inicial y las propiedades del sistema nervioso, la experiencia de un individuo y la actividad resultante en circuitos neuronales específicos pueden alterar por sí mismos la expresión de los genes. De este modo, las influencias ambientales se incorporan a la estructura y función de los circuitos neuronales. Algunos de los principales objetivos de los estudios genéticos son desentrañar el modo en que los genes individuales afectan a los procesos biológicos, el modo en que las redes de genes influyen en la actividad de los demás y el modo en que los genes interactúan con el entorno.
Los genes están dispuestos en los cromosomas
Los genes de una célula están dispuestos de forma ordenada en largos tramos de ADN llamados cromosomas. Cada gen del genoma humano está localizado de forma reproducible en una posición característica (locus) en un cromosoma específico, y esta "dirección" genética puede utilizarse para asociar los rasgos biológicos con los efectos de un gen. La mayoría de los animales pluricelulares (incluidos los gusanos, las moscas de la fruta y los ratones, así como los seres humanos) son diploides; cada célula somática lleva dos juegos completos de cromosomas, uno procedente de la madre y otro del padre.
Los seres humanos tienen unos 25.000 genes pero sólo 46 cromosomas: 22 pares de autosomas (cromosomas que están presentes tanto en los hombres como en las mujeres) y dos cromosomas sexuales (dos cromosomas X en las mujeres, un cromosoma X y un cromosoma Y en los hombres) (Figura 5). Cada progenitor aporta una copia de cada autosoma a la descendencia diploide. Cada progenitor suministra también un cromosoma X a la descendencia femenina (XX), pero los varones XY heredan su único cromosoma X de sus madres y su único cromosoma Y de sus padres. La herencia ligada al sexo fue descubierta por Thomas Hunt Morgan en 1910.
Este patrón de herencia ligada al sexo asociado al cromosoma X único ha sido muy significativo en los estudios genéticos humanos, donde ciertas enfermedades genéticas ligadas al X se observan comúnmente sólo en los varones, pero se transmiten genéticamente de las madres a sus hijos.
La relación entre el genotipo y el fenotipo suele ser compleja Las dos copias de un determinado gen autosómico en un individuo se denominan alelos. Si los dos alelos son idénticos, se dice que el individuo es homocigoto en ese locus. Si los alelos varían debido a mutaciones, el individuo es heterocigoto en ese locus. Los hombres son hemizigotos para los genes del cromosoma X. Una población puede tener un gran número de alelos de un gen; por ejemplo, un único gen que afecta al color de los ojos humanos, llamado OCA2 , puede tener alelos que codifican tonos de azul, verde, avellana o marrón. Debido a esta variación, es importante distinguir el genotipo de un organismo (su composición genética) y el fenotipo (su apariencia).
En sentido amplio, un genotipo es el conjunto de alelos que forman el genoma de un individuo; en sentido estricto, son los alelos específicos de un gen. Por el contrario, un fenotipo es una descripción de todo un organismo, y es el resultado de la expresión del genotipo del organismo en un entorno concreto. Si un fenotipo mutante se expresa sólo cuando ambos alelos de un gen están mutados, el fenotipo resultante se denomina recesivo. Esto puede ocurrir si los individuos son homocigotos para el alelo mutante o si son portadores de un alelo dañino diferente en un gen determinado en cada uno de sus cromosomas (el llamado heterocigoto compuesto). Las mutaciones recesivas suelen ser el resultado de la pérdida o reducción de una proteína funcional. La herencia recesiva de los rasgos mutantes se observa comúnmente en los seres humanos y en los animales de experimentación.
Si un fenotipo mutante resulta de la combinación de un alelo mutante y uno de tipo salvaje, se dice que el rasgo fenotípico y el alelo mutante son dominantes. Algunas mutaciones son dominantes porque el 50% del producto del gen no es suficiente para un fenotipo normal (haploinsuficiencia).
Otras mutaciones dominantes conducen a la producción de una proteína anormal o a la expresión del producto génico de tipo salvaje en un momento o lugar inadecuados; si esto actúa de forma antagónica al producto proteico normal, se denomina mutación dominante negativa. La diferencia entre el genotipo y el fenotipo es evidente cuando se consideran las consecuencias de tener un alelo normal (de tipo salvaje) y un alelo mutante del mismo gen. Los recientes avances en el descubrimiento de genes en una serie de trastornos del neurodesarrollo, como el autismo y la epilepsia, han demostrado que el genoma humano es más sensible a la haploinsuflencia de lo que se apreciaba anteriormente. Sin embargo, mientras que la inactivación completa de ambas copias de un gen suele tener un efecto fiable, la gravedad y la manifestación de la haploinsuficiencia varían en mayor medida de un individuo a otro, un fenómeno conocido como penetrancia variable, parcial o incompleta.
Las variaciones genéticas que perturban el desarrollo, la función celular o el comportamiento en los seres humanos se sitúan en un continuo entre los alelos comunes (también denominados polimorfismos), que generalmente tienen pequeños efectos individuales sobre la biología y el comportamiento, y las variantes raras, que pueden tener efectos biológicos mayores. Aunque estas categorizaciones son generalizaciones útiles, no hay ninguna menos importante, los polimorfismos comunes conllevan grandes riesgos de enfermedad; una variación común en el gen APOE, presente en el 16% de la población, multiplica por cuatro el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Los genes se conservan a lo largo de la evolución
En 2001 se publicó la secuencia de nucleótidos casi completa del genoma humano, y también se han descifrado las secuencias de nucleótidos completas de muchos genomas animales. Las comparaciones entre estos genomas llevan a una conclusión sorprendente: la singularidad de la especie humana no se debe a la invención de nuevos genes humanos únicos. Los humanos y los chimpancés son profundamente diferentes en su biología y comportamiento, pero comparten el 99% de sus genes codificadores de proteínas. Además, la mayoría de los aproximadamente 25.000 genes de los humanos también están presentes en otros mamíferos, como los ratones, y más de la mitad de los genes humanos son muy similares a los de invertebrados como los gusanos y las moscas. La conclusión de este sorprendente descubrimiento es que los antiguos genes que los humanos comparten con otros animales se regulan de nuevas formas para producir nuevas propiedades humanas, como la capacidad de generar pensamientos complejos y el lenguaje.
Debido a esta conservación de los genes a lo largo de la evolución, los conocimientos obtenidos en los estudios de un animal pueden aplicarse a menudo a otros animales con genes relacionados, un hecho importante ya que los experimentos con animales suelen ser posibles cuando no lo son los experimentos con humanos. Por ejemplo, un gen de un ratón que codifica una secuencia de aminoácidos similar a un gen humano suele tener una función similar a la del gen humano ortólogo. Aproximadamente la mitad de los genes humanos tienen funciones que han sido demostradas o inferidas a partir de genes ortólogos de otros organismos. Un conjunto de genes que comparten los humanos, las moscas e incluso las levaduras unicelulares codifica las proteínas del metabolismo intermediario, la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la división celular y las estructuras del citoesqueleto, el transporte de proteínas y la secreción.
La evolución de los organismos unicelulares a los animales multicelulares estuvo acompañada de una expansión de los genes relacionados con la señalización intercelular y la regulación génica. Los genomas de los animales pluricelulares, como los gusanos, las moscas, los ratones y los seres humanos, suelen codificar miles de receptores transmembrana, muchos más que los presentes en los organismos unicelulares. Estos receptores transmembrana se utilizan en la comunicación célula a célula durante el desarrollo, en la señalización entre neuronas y como sensores de estímulos ambientales. El genoma de un animal pluricelular también codifica 1.000 o más proteínas diferentes de unión al ADN que regulan la expresión de otros genes.
Muchos de los receptores transmembrana y de las proteínas de unión al ADN de los humanos están relacionados con genes ortólogos específicos de otros vertebrados e invertebrados. Al enumerar la herencia genética compartida por los animales, podemos inferir que las vías moleculares básicas para el desarrollo neuronal, la neurotransmisión, la excitabilidad eléctrica y la expresión génica estaban presentes en el ancestro común de gusanos, moscas, ratones y humanos. Además, los estudios de los genes animales y humanos han demostrado que los genes más importantes del cerebro humano son los que están más presentes en la filogenia animal. Las diferencias entre los genes de los mamíferos y sus homólogos invertebrados suelen ser el resultado de la duplicación de genes en los mamíferos o de cambios sutiles en la expresión y la función de los genes, más que de la creación de genes completamente nuevos.
Bibliografía:
Principles of Neural Science, Sixth Edition (English Edition) Eric R. Kandel (Autor), John D. Koester (Autor), Sarah H. Mack (Autor), Steven A. Siegelbaum (Autor)