Contenido de la Unidad

         NEUROIMAGEN

  • Introducción

  • Fundamentos físicos de la difusión

  • Modelización de la imagen ponderada en difusión

  • Texto explicativo.

  • Imágenes.

  • Videos.

  • Actividades de aprendizaje

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Sistemas Radiológicos

INTRODUCCIÓN

En la última década, el interés por las redes funcionales ha generado una nueva dinámica en el estudio y el entendimiento del funcionamiento del cerebro humano. El desarrollo de nuevas técnicas de análisis de señales ha permitido estudiar esta perspectiva de forma exhaustiva. De forma paralela, ha surgido la necesidad de empezar a estudiar in vivo las redes anatómicas que reflejan la conectividad física necesaria, pero probablemente no suficiente, para que se de la complejidad cognitiva en el cerebro humano. Ya se ha tratado con antelación el interés despertado respecto a las relaciones entre redes estructurales y funcionales. De hecho, mientras las redes funcionales en reposo correlacionan con las redes anatómicas, la organización funcional durante la realización de tareas pierde de alguna manera el cannon marcado por las redes anatómicas. Este y otros fenómenos resaltan la relevancia de los estudios de las redes anatómicas.

Desde sus primeras implementaciones  la resonancia magnética (RM) ha sido empleada para obtener información sobre la concentración molecular de los tejidos, utilizando para ello los protones de hidrógeno de las moléculas de agua debido a su predominancia en los tejidos biológicos. Es bien conocido cómo la materia blanca (MB) se compone de haces de axones que se organizan en tractos. La imagen de RM estructural permite identificar las zonas de materia blanca, ya que refleja intensidades que dependen de la concentración de agua en los tejidos, pero esta información se muestra insuficiente de cara a un estudio exhaustivo de las conexiones cerebrales. Un estudio de dos muestras de distinto tejido axonal mediante imagen de RM estructural, no mostrará diferencias si la concentración de agua es la misma en ambos tejidos. Carece, por tanto, de la posibilidad de discriminar propiedades como la orientación de los axones, la propia integridad o la mielinización del tejido de materia blanca. 

Para una mejor caracterización de estas distintas propiedades se introdujo, posteriormente, la técnica conocida como imagen ponderada en difusión (DWI, Diffusion Weighted Image). Inicialmente desarrollada por Denis Le Bihan, esta técnica permite un estudio completo de la difusión de las moléculas de agua. Sabiendo que las paredes axonales restringen la difusión del agua a través de los tractos, mientras que favorecen la difusión a lo largo de ellos, la dirección de los axones en un determinado punto del cerebro puede ser deducida a través de la observación de la dirección de mayor difusión. A lo largo de este capítulo se describe cómo caracterizar esta difusión mediante imagen de RM y cómo utilizar esta información para describir las propiedades estructurales relevantes en el estudio de la materia blanca cerebral. Adicionalmente, expondremos algunas aplicaciones clínicas, aunque en la segunda parte de este libro se comentarán algunas aplicaciones más.

FUNDAMENTOS FÍSICOS DE LA DIFUSIÓN

El estudio in vivo de la integridad de la materia blanca cerebral es sólo posible mediante el uso de imágenes de RM ponderadas en difusión. Esta técnica se fundamenta en el estudio de la movilidad de las moléculas de agua en el contexto de la RM, descrita inicialmente por Le Bihan, y posteriormente aplicado a la reconstrucción de tractos. El fundamento físico que sostiene esta técnica proviene de la descripción del movimiento browniano de las moléculas de agua llevado a cabo por Albert Einstein, donde se define la difusividad en equilibrio como un cociente entre desplazamiento promedio por unidad de tiempo.

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La difusividad de las moléculas de agua en cada tejido afecta a los contrastes T2 y T2*. Para potenciar este efecto, tras la excitación de la muestra de tejido, se realiza una ponderación del contraste en función de la difusividad. Aunque hay varias alternativas desde un punto de vista técnico, lo habitual es introducir, o bien dos gradientes de polaridades opuestas, o bien dos gradientes de la misma polaridad pero intercalando un pulso de 180o,. El primer gradiente busca que las moléculas se desfasen provocando un rápido decaimiento T2. El segundo gradiente busca que vuelvan a entrar en coherencia de fase formando un eco. Sin embargo, sólo aquellas moléculas que tengan baja movilidad conseguirán volver a ponerse en fase. 

El efecto neto sobre la señal es su atenuación en aquellas localizaciones con alta difusividad, debido a su dificultad para recuperar la coherencia de fase. Sin embargo, aquellas moléculas que se encuentren atrapadas o con movilidad restringida, recuperarán la coherencia de fase, con lo cual resultará una mayor amplitud de la señal proveniente de esas regiones. Este efecto, denominado ponderación en difusión (DW), da nombre a las imágenes obtenidas mediante esta técnica, las imágenes ponderadas en difusión o DWI. Matemáticamente, esto se modela mediante la siguiente expresión:

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donde S es la señal que se obtiene tras la ponderación y a partir de la cual reconstruiremos DWI; So, la imagen basal sin ponderación (imagen b0); D, la difusividad del tejido en cada punto de la imagen, y b, un parámetro característico que integra la amplitud de los gradientes, la duración de éstos y la separación entre ellos. Valores altos de b implican un mayor desfase inducido en las moléculas de agua y, como consecuencia, una mayor dificultad en la recuperación de la coherencia de fase salvo para aquellas moléculas cuyo movimiento es restringido por su entorno.

 

Debido a que la difusión molecular de agua dista mucho de ser libre por numerosos factores (la tortuosidad de los tejidos, el efecto de pequeños vasos, flujo sanguíneo, etc.), el coeficiente de difusión es sustituido por el coeficiente de difusión aparente (ADC, por sus siglas en inglés). Despejando de la ecuación anterior, se obtiene una imagen paramétrica que responde a la propiedad del tejido correspondiente a su capacidad para la difusión molecular de agua:

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MODELIZACIÓN DE LA IMAGEN PONDERADA EN DIFUSIÓN

Dado que la difusión es un proceso tridimensional, el desplazamiento de las moléculas no es generalmente el mismo en todas las direcciones. Por tanto, no es suficiente cuantificar la difusión sino que, además, es necesario modelarla en el espacio. La forma tradicional de caracterizar la difusión anisotrópica es a través del tensor de difusión5,6. Se trata de un modelo tridimensional que asume que los desplazamientos moleculares se distribuyen de forma gaussiana. La difusión pasa entonces de estar caracterizada por un único coeficiente, ADC, a una matriz simétrica de dimensiones 3 X 3 o tensor, ADC, capaz de describir el desplazamiento de las moléculas a lo largo de cada eje [(ADC]ii), y la correlación de los desplazamientos entre los distintos ejes [(ADC^ij I i * j) . Este tensor se denomina tensor de difusión o de difusión aparente (DT).

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La dependencia de la magnitud del eco con la difusión se expresa en la siguiente ecuación, donde b^(i,j = x,y,z) representa el efecto neto de los pulsos de gradiente en cada uno de los ejes (diagonal), así como de los términos cruzados entre pulsos de gradiente.

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En definitiva, el tensor ADC o DT dependerá de la medición de la magnitud a partir de un conjunto de señales sensibles a la difusión. Para estimar el tensor será necesario aplicar un análisis de regresión multivariable sobre un conjunto de observaciones (DW). El mínimo número de observaciones será de seis señales DW para la estimación de los seis elementos (distintos) de la matriz simétrica DT. Estas observaciones se corresponderán con la aplicación de los gradientes magnéticos a lo largo de direcciones no co-lineales y no co-planares. Una vez caracterizada esta matriz simétrica (seis incógnitas) en todos los vóxeles de nuestra imagen, obtendremos una imagen de tensor de difusión (DTI). Para visualizar esta imagen vectorial (seis- dimensional), se realiza una descomposición en autovalo- res y autovectores de DT. Los tres autovectores (vi, v2, v3) y autovalores ( λ1,  λ2, λ 3) de DT describen las direcciones y magnitudes de los ejes de un elipsoide tridimensional, que utilizaremos para caracterizar la difusión molecular en un vóxel. Este elipsoide podrá asemejarse a una esfera en el caso de difusión isotrópica ( λ1= λ2= λ3), tendrá una forma más cilindrica ( λ1» λ2 = λ3) indicando una dirección preferida en la difusión, o tendrá forma de disco (λ1=λ2 » λ3) indicando que existe un plano de difusión predominante (fig. 1). Este último caso representa la limitación principal de la DTI, ya que utilizando una única distribución gaussiana tridimensional no somos capaces de caracterizar cruces (crossing) o roces (kissing) entre tractos de fibras, y entonces las describimos como difusión en un plano. Como consecuencia, usando DT no seremos sensibles a los fenómenos de difusión que ocurran en zonas con una microestructura compleja.

La forma y el tamaño de los elipsoides se describen mediante una serie de parámetros cuantitativos calculados a partir del DT que son independientes tanto a la orientación de las estructuras anisotrópicas como a la orientación del sujeto respecto a la máquina de resonancia y a los gradientes aplicados. Los parámetros cuantitativos más comúnmente utilizados se calculan a partir de los autovalores del tensor. Comúnmente, estos autovalores se presentan ordenados de mayor a menor, tal que λ1>λ2 >λ3. El tamaño del elipsoide se describe mediante la traza de DT, que es igual a la suma de los tres autovalores. 

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La traza del tensor es también igual a la difusividad media (MD) multiplicada por tres. Para cuantificar la forma del DT se emplea la anisotropía fraccional (FA)8. Este parámetro se calcula como la ratio de la varianza de los autovalores entre su media cuadrática. La FA permite identificar el grado de anisotropía del tensor.

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A pesar de que FA y Tr son las medidas más usadas, en el estudio de la conectividad anatómica los autovalores de DT también presentan valor diagnóstico. Si suponemos que DT tiene forma cilindrica, y que por tanto existe una dirección dominante para la difusión, podemos llamar a λ1 la difusividad axial (AD), y a la media entre λ2 y λ3 la difusividad radial (RD). Estos dos parámetros sólo tienen utilidad cuando existe una anisotropía considerable, pues en casos que presenten difusividad isotrópica, como puede ocurrir en la materia gris o el líquido cefalorraquídeo, no ofrecerán más información que MD por sí sola.

fig1.jpg

 A) Mapeo de S en un conjunto de direcciones no co-lineales. B) Descripción tensorial mediante DT de la señal ponderada en difusión observada en A; se puede observar que donde la señal presenta una mayor atenuación, la difusión modelada será mayor. C) Imagen de anisotropía fraccional obtenida a partir de DT. Se han seleccionado tres vóxeles sobre esta imagen que se corresponden con tres posibles resultados del DT, dando lugar (de arriba abajo) a un elipsoide más esférico, cilindrico o planar.

Además de los índices cuantitativos, DT nos ofrece información sobre la orientación del elipsoide dada por los autovectores. Estas medidas son muy útiles para la caracterización de la arquitectura de los tractos de materia blanca. En la siguiente sección introduciremos las técnicas de tractografía, que a partir de estos autovectores nos permiten reconstruir mapas de tractos, ofreciendo una representación más directa de la conectividad anatómica cerebral. 

La erización del proceso de difusión molecular del agua en tejidos vivos presenta una serie de limitaciones que se resumen a continuación. En regiones con una arquitectura de tractos compleja, el modelo DT refleja la difusión promedio para cada vóxel de la imagen y es incapaz de identificar la presencia de más de una dirección en la que la difusión está ocurriendo. Sabemos que el radio de un axón mide entre 0 ,1 y 1 0 |xm, mientras que un vóxel de la imagen tiene un volumen de ~2 mm3. Por tanto, un único vóxel puede contener cientos de miles de fibras axonales, adoptando una gran variedad de configuraciones complejas. En particular la no sensibilidad a los cruces de fibras en DT puede dar lugar a errores en la reconstrucción de tractos, o a índices que no estén informando correctamente sobre la integridad del tejido. Cuando las fibras se distribuyen de forma paralela, DT representa correctamente la difusión que está ocurriendo en un vóxel, donde la dirección del primer autovector ofrece una estimación precisa de la orientación de las fibras. Cuando las fibras se ramifican, convergen, doblan o se cruzan levemente, DT representa estas dispersiones con un único elipsoide, y, por tanto, la modelización falla. En el caso extremo en el que se produzca un cruce perpendicular entre las fibras, la aproximación del DT más cercana a la difusión que está ocurriendo será una elipsoide con una forma de disco, mostrándonos el plano en el que se encuentran las dos direcciones en las que van las fibras, pero sin dar información acerca de la orientación. A continuación describiremos algunos modelos que permiten obtener más información acerca de la distribución de las fibras a partir de imágenes DW, resolviendo el problema de los cruces entre fibras y proporcionando nuevas métricas de la integridad del tejido que tengan en cuenta esta organización. Para describir estos nuevos modelos es necesario introducir una nueva variable, la fODF, o función de la distribución de la orientación de las fibras.

 

Métodos paramétricos. Tensor múltiple

 

El modelo del tensor múltiple o multitensor es una generalización de DT que reemplaza el modelo gaussiano por una distribución de n gaussianas. El modelo asume que en un vóxel podemos encontrar n poblaciones de fibras (nDT) donde las moléculas de agua permanecen en una de las poblaciones, es decir, no existe difusión entre las poblaciones.
 

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donde q es un vector unitario en la dirección de la aplicación del gradiente, y ai,DTi son los parámetros del modelo. La dirección principal de cada DT proporciona una estimación de la orientación de las fibras. El modelo proporciona una estimación discreta de la fODF con un número n de funciones delta. La estimación de los parámetros, a diferencia del caso con un único tensor, no podrá hacerse de forma lineal aplicando logaritmos. En este caso será necesario aplicar técnicas de optimización no lineal para ajustar el modelo. 

Este modelo cuenta con una limitación, y es que puede presentar resultados inestables en los casos en que exista una única distribución de fibras. Por esto aparecen tres variantes del modelo multitensor que tratan de minimizar estas inestabilidades utilizando técnicas de regularización espacial para mantener la coherencia entre vóxeles o realizando asunciones y simplificaciones en la descripción de la difusión. Esta última aproximación se conoce como «modelo de ball-and-stick» y consiste en describir de forma separada compartimentos de difusión libre «balls» (λ1 =λ2= λ3) y compartimentos de difusión restringida «sticks» (λ1 » λ2 = λ3 = 0). De esta forma, utilizando n sticks podemos caracterizar la difusión en múltiples orientaciones. CHARMED es una variante del modelo ball-and-stick que pretende caracterizar los compartimentos de difusión restringida mediante un modelo analítico restringido a un cilindro, y en vez de asumir que el modelo de la difusión es de difusión libre, utiliza modelos gaussianos anisotrópicos para caracterizar la difusión en el espacio extracelular.

Los modelos multitensor generalmente definen n igual a dos. Sin embargo, en vóxeles con una sola orientación dominante en la distribución de las fibras se pierde precisión tras ajustar un modelo con n> 2. Por ello es conveniente definir el modelo (n) que se va a ajustar en función del número de orientaciones en la distribución de fibras de forma independiente para cada vóxel.

Métodos no paramétricos

 

Las aproximaciones paramétricas proporcionan un número finito de orientaciones de fibras dominantes y son incapaces de distinguir distribuciones de fibras en paralelo de distribuciones con dispersiones o giros. Los métodos no paramétricos persiguen reconstruir una fODF continua que proporcione más información acerca de la organización subyacente. 

Diffusion Spectrum Imaging

 

La imagen del espectro de difusión, DSI, trabaja sobre el modelo del espacio-q, el cual establece que la señal DW medida (S) con una separación de pulsos de gradiente A es igual a la transformada de Fourier de la función densidad de probabilidad de los desplazamientos moleculares (p) para el instante t = A.  Es decir, podemos saber cuál es la probabilidad de que un spin se desplace en cada dirección mediante una transformada de Fourier. Este modelo se sostiene bajo la asunción de que los pulsos de gradiente son muy cortos δ << Δ . Bajo estas asunciones y para un A fijo, S depende del producto entre el desplazamiento relativo de los spins r y el vector de gradiente q = bq. DSI adquiere medidas para una distribución de valores de q, a lo largo de una malla rectangular tridimensional de vectores. Utilizando esta distribución de muestras de S podemos utilizar la transformada de Fourier inversa para obtener una malla similar de muestras de p. A partir de p, realizando una proyección esférica, obtendremos la dODF, la función de distribución de la orientación de los desplazamientos. A diferencia de la fODF, dODF es una representación indirecta y menos precisa de la distribución de los tractos de fibras.

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La mayor limitación de DSI es el número de adquisiciones necesarias para llevar a cabo una transformación suficientemente precisa (~500 DWI), lo que aumenta considerablemente el tiempo de adquisición, haciendo imposible su uso en la práctica diaria. Además, el tamaño de vóxel debe ser suficientemente grande para asegurar que la relación señal ruido (SNR por sus siglas en inglés) es suficientemente alta para valores altos de b. Los recientes avances en la aceleración de la reconstrucción y adquisición de imágenes de RM permiten reducir notablemente los tiempos de adquisición necesarios para utilizar DSI, por lo que no es descartable que en un futuro próximo pueda extenderse su utilización en la clínica.

Q-ball

 

La técnica Q-ball aproxima la dODF mapeando el espacio-q con un único b y una serie de direcciones q que, a pesar de ser suficientemente alta, no se aproxima a las necesidades de DSI. Como consecuencia obtendremos una dODF con más ruido, reduciendo la resolución angular y precisión de las direcciones dominantes de difusión.

 

La técnica consiste en realizar una interpolación de la señal DW en un conjunto discreto de puntos en el espacio-q para obtener un mapeo continuo sobre una esfera. Sobre esta esfera se calcula la Funk Radon Transform, que consiste en la integración para cada punto de la esfera unitaria x = q del plano perpendicular al vector q que pasa por el origen. De esta forma transformamos nuestra esfera en una nueva esfera que será nuestra dODF. A pesar de que se podría esperar que la dODFq_bau proporcione menos información que la dODFDSI, en el trabajo de Tuch et al.  Se compararon ambas metodologías proporcionando resultados similares. El número recomendado de direcciones de difusión a adquirir para usar Q-ball es de ~200 con valores de b = [2000,4000] s/mm2. Aun así, en Tournier et al.19 se demuestra que con 80 direcciones es suficiente para resolver cruces de fibras de hasta 45°. 

Spherical deconvolution Spherical deconvolution permite estimar la fODF de forma directa mediante una simple deconvolución de la señal DW observada con una función característica H(q) que representa la distribución de señal esperada para una población de fibras con una única dirección q. Este método ha demostrado ser capaz de resolver cruces de fibras de hasta 40°, sin embargo presenta una muy alta sensibilidad al ruido y requiere de otras técnicas de regularization para la eliminación de orientaciones de fibras espurias en la fODF. 

Otras técnicas

 

Además de estos tres métodos, existen otros muchos que permiten estimar la fODF: Persistent Angular Structure MRI (PAS), Generalized DT (gDT), Diffusion Orientation Transform (DOT), o Hybrid Diffusion Imaging (HyDI). En Jones (2011) se hace una revisión más detallada de todos estos métodos, sus ventajas y limitaciones y los requisitos en la adquisición. Todos los métodos no para- métricos ofrecen como resultado funciones esféricas. Las direcciones en las que encontramos los máximos en estas funciones esféricas proporcionan información acerca de la distribución de las fibras y podrán ser utilizados para realizar la reconstrucción de tractos. 

De forma similar a como hicimos con DT, podemos obtener una serie de medidas escalares que cuantifiquen el tamaño y la forma de la ODF. Entre ellas se encuentra la FA generalizada (gFA), se obtiene como la varianza de la ODF dividida por la media cuadrática18. Esta medida proporciona un marcador menos sensible a la distribución de las fibras que FA y, por lo tanto, más robusto. Otra medida es la densidad de fibras aparente (AFD), que, mediante un proceso de normalización, permite cuantificar y comparar en estudios estadísticos las diferencias en la anisotropía, y la dirección en la que estas diferencias ocurren.
 

TRACTOGRAFÍA

Conceptos básicos

 

La reconstrucción tridimensional de las fibras de materia blanca a partir de la información proporcionada por el DT (u ODF) es un elemento crucial en el estudio de la conectividad cerebral. Los múltiples algoritmos desarrollados para abordar este problema pueden ser catego- rizados a grandes rasgos en dos grupos: determinísticos y probabilísticos. Los métodos determinísticos generan secuencias de puntos (que representan las fibras) a partir de la información que el modelo de difusión proporciona sobre las direcciones principales para cada vóxel. Los algoritmos probabilísticos calculan un mapa de conectividad que indica la probabilidad de que un determinado vóxel esté conectado con una posición de referencia. Para ello repiten múltiples veces un mismo método determinístico perturbando aleatoriamente las direcciones principales. Una visión general de los distintos métodos de tracto- grafía puede encontrarse en Mori y van Zijl (2002) y Morí (2007). A continuación se presentan los conceptos generales de los enfoques más utilizados de propagación lineal. 

Los métodos de propagación de tracto a partir de DT comparten tres elementos fundamentales. El primero consiste en la estimación de la orientación local de las fibras en cada vóxel, utilizando para ello, o bien el tensor completo, o bien la dirección principal (representada por el mayor eje del tensor). La utilización del tensor completo proporciona datos más fiables (es menos sensible al ruido) a cambio de introducir una mayor carga computacional. El segundo paso consiste en decidir cómo propagar los tractos incidentes a partir de la estimación de la orientación local de las fibras calculada en el paso anterior. Finalmente, es esencial establecer las condiciones de terminación de los tractos que impidan la reconstrucción de fibras artificiales. La propagación se finalizará en zonas de baja anisotropía al asumir que no existe una población homogénea de fibras y se introduce también una limitación del máximo ángulo de curvatura permitido en los tractos, terminando la propagación si se sobrepasa un umbral prefijado. Esta última condición impide también que la reconstrucción salte de un tracto a otro debido a cruces entre fibras.
 

La reconstrucción de estas trayectorias tridimensionales implica la necesidad de abandonar las coordenadas discretas de los vóxeles de la RM tradicional por un sistema continuo de coordenadas. Así, considerando como punto de partida del tracto el centro del vóxel semilla, y dependiendo de la orientación local de las fibras de ese vóxel, se calculan las coordenadas de salida del vóxel de la trayectoria del tracto. Estas coordenadas de salida determinan el siguiente vóxel utilizado para calcular la propagación de las fibras. El primer algoritmo que conjugó satisfactoriamente todos estos factores se conoce como FACT (Fiber Assignment by Continuous Tracking) y ha sido la base de la gran mayoría de los algoritmos de propagación de tracto desarrollados posteriormente. En la figura 2 se muestra un ejemplo de la reconstrucción de fibras mediante el algoritmo FACT.

La imagen de difusión tensorial no proporciona información sobre el sentido de la difusión, sólo de su dirección; por tanto, en cada vóxel en el que inciden tractos es necesario decidir el sentido de la propagación de éstos. El criterio que se utiliza es elegir siempre el sentido que implica que la nueva dirección se aleje de la dirección de las fibras incidentes. La limitación del máximo ángulo de curvatura permitido en los tractos elimina la inestabilidad que esta elección tiene para ángulos cercanos a 90°, donde pequeñas variaciones en la orientación local producirían un cambio crucial en la reconstrucción de las fibras. Estos enfoques simples sufren de distintas limitaciones, algunas de las cuales son intrínsecas al modelo de tensor de difusión, a continuación se plantean las principales y algunos de los métodos que se utilizan para atenuarlas. La primera y más importante se debe a la calidad de la adquisición. El DT precisa de un tiempo prolongado de adquisición que en muchas ocasiones es difícil de alcanzar debido a las condiciones de los pacientes y a la propia incomodidad del escáner. Como resultado, se obtienen en general imágenes ruidosas y de baja resolución:

 

• El ruido puede producir errores en el cálculo de las direcciones de las fibras que, además, se acumulan en el seguimiento de las fibras de mayor longitud. Existen múltiples maneras de afrontar este problema: desde realizar un filtrado del ruido en las imágenes de DWI adquiridas directamente en el escáner, hasta regularizar las trayectorias de las fibras utilizando información en cada vóxel de los vóxeles adyacentes.

 

• La baja resolución implica vóxeles de mayor tamaño que producen un efecto de volumen parcial, es decir, la creación de una falsa dirección de las fibras al producirse un promediado de distintas poblaciones de fibras presentes dentro de un mismo vóxel. Esta degeneración de la información en el interior de un vóxel resulta casi imposible de recuperar. 

Los axones procedentes de neuronas individuales presentan a menudo ramificaciones y convergen o divergen con otras fibras axonales. Toda esta riqueza de comportamientos se pierde con los enfoques de propagación de trayectorias simples. Para contrarrestar este problema, suelen utilizarse algoritmos de fuerza bruta que prueban todas las trayectorias posibles a partir de la semilla inicial, recorriendo así todas estas ramificaciones. Hemos descrito en la sección anterior la imposi