Principios de Neurociencia. Subunidad 5.3, Actividad de aprendizaje 2.
Gómez Ávila Luz M
SEGUNDA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
Preguntas de repaso
1. ¿Cuáles son las principales clases de linfocitos y cómo difieren en su función?
2. ¿Cuáles son las principales diferencias entre los linfocitos T y B, efectores y de memoria?
3. ¿Dónde se localizan los linfocitos T y B en los ganglios linfáticos y cómo se mantiene su separación anatómica?
4. ¿Cómo difieren los linfocitos T vírgenes y efectores en sus patrones de migración?
RESPUESTAS
1) Tipos de linfocitos y funciones.
Los linfocitos son agranulocitos. Los agranulocitos son células de la sangre, que no cuentan con gránulos específicos. El núcleo de estas células es de mayor tamaño que el de los granulocitos. Son de dimensiones más grandes que los eritrocitos, con diámetro de aproximadamente 8 a 10 μm; sin embargo, se sabe que hay linfocitos de mayor tamaño (los medianos, de 12 a 15 μm; y los más grandes, de 15 a 18 μm. Los de menor tamaño son los más abundantes.). Su núcleo tiene un tamaño amplio, ocupando casi la totalidad de la célula. En su citoplasma se encuentran algunas mitocondrias y un complejo de Golgi pequeño; así como lisosomas y ribosomas.
Funcionalmente hablando, los linfocitos pueden clasificarse en tres categorías: los linfocitos B, los linfocitos T, y las llamadas células nulas. Prácticamente no pueden distinguirse unos de otros, en cuanto a su morfología. Para diferenciarlos, es necesario estudiar sus propiedades inmunocitoquímicas, así como los marcadores de superficie de cada uno. Esto permite identificar que alrededor del 80% de los linfocitos circulantes corresponden a los linfocitos T. 15%, son linfocitos B. Cinco por ciento son células nulas. Su tiempo de vida también varía de acuerdo con el tipo: los linfocitos T habitualmente permanecen vivos por años. Los B, por algunos meses.
Tal como ya se ha mencionado anteriormente, en el cuestionario 1, los linfocitos B pertenecen al sistema inmunitario humoral, y producen anticuerpos. Los linfocitos T participan en el sistema inmune celular. La maduración de los linfocitos precisa de la migración hacia zonas específicas, en donde adquirirán la capacidad de expresar marcadores y receptores de superficie determinados. Los linfocitos B migran hacia ciertas áreas de la médula ósea; por su parte, los linfocitos T migrarán hacia la corteza del timo. En estas áreas adquirirán competencia inmunitaria; cuando eso suceda, se dirigirán hacia el sistema linfoide. Se reproducirán por mitosis, y a partir de aquí integrarán grupos de células idénticas, a las que se les denomina “clones”. Todas las células de un tipo particular de clon son capaces de identificar y reaccionar al mismo antígeno. El enfrentamiento con un antígeno específico provoca que los linfocitos B y T se multipliquen, e integren dos subpoblaciones;
1) Linfocitos de memoria (ya sean B o T). Éstos no interferirán directamente en la respuesta inmunitaria. Continuarán integrando parte del clon, en la “memoria inmunitaria”, como una especie de reserva que está alerta a las exposiciones a antígenos extraños, para desatar una división celular y producir una respuesta inmune.
2) Las células efectoras, que pueden ser linfocitos B o linfocitos T (y sus correspondientes subtipos). Este tipo de células ya adquirieron inmunocompetencia, y pueden desempeñar funciones inmunitarias, como destrucción de antígenos, células anómalas o infectadas por algún microorganismo. Los linfocitos B están relacionados con los anticuerpos, por medio de las células plasmáticas, que los generan en reacción a los antígenos. Los linfocitos T, por otra parte, pueden diferenciarse en varios tipos, por ejemplo: citotóxicos, citolíticos naturales (natural killers, NK); éstos tienen la capacidad de tener contacto físico con células anómalas o infectadas y eliminarlas. Otros linfocitos T son llamados “cooperadores (“helpers”), y se encargan de detonar o desarrollar respuestas inmunes. Los linfocitos T reguladores (T reg) son mediadores en las respuestas inmunes en las que participan anticuerpos, mediante la liberación de linfocinas, que son moléculas de señalización que provocan reacciones determinadas en algunas células del sistema inmune.
Como ya se mencionó, los linfocitos menos abundantes son las células nulas. Éstas reúnen a dos tipos de poblaciones: la células madre circulantes, que originan a los elementos formes de la sangre. Y la otra población está constituida por linfocitos citolíticos naturales o “natural killers”. Éstos no precisan de la intervención de los linfocitos T, ni de la glándula timo, para eliminar a células que se perciben como ”extrañas” o que han sido infectadas por microorganismos como virus o bacterias.
A continuación, se ahonda en la explicación de estos diferentes tipos de linfocitos:
Recordemos que existe la inmunidad humoral y la inmunidad celular. Respecto a esta última, las células propias de este tipo de inmunidad son los linfocitos T. Hay varios tipos de linfocitos T. A diferencia de los linfocitos B, de la inmunidad humoral, los T no son capaces de producir anticuerpos. Sin embargo, cuentan con receptores para los antígenos, en forma de moléculas de la membrana, que poseen una estructura similar a la de los anticuerpos. Los linfocitos T cooperan con los fagocitos en la eliminación de los agentes patógenos, así como de las células que han sido objeto de infección.
La especificidad de los linfocitos T es limitada, respecto a los antígenos. Son capaces de detectar péptidos de proteínas que se encuentran vinculadas con otras proteínas pertenecientes al complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés), las cuales se encuentran en las superficies de algunas células. De esta forma, los linfocitos T pueden reconocer y emitir respuestas a esos antígenos presentes en las superficies de algunas células.
Hay varias clases de linfocitos T, cada una de las cuales cuenta con una función diferente. Por ejemplo, tenemos linfocitos T citotóxicos o citolíticos, que son capaces de eliminar a otras células, debido a las moléculas que producen. Los linfocitos T cooperadores, en cambio, secretan citocinas. Los linfocitos T reguladores, intervienen en la inhibición de respuestas inmunes.
Cuando los órganos linfáticos secundarios son activados, los linfocitos T vírgenes se transforman en células efectoras. Pueden migrar desde los órganos linfáticos hacia el sitio de infección. Al enfrentarse a los microorganismos nocivos, los linfocitos T efectores pueden desempeñar funciones para destruir a los agentes patógenos. Por ejemplo, los linfocitos T cooperadores (CD4+) producen citocinas que congregan a otros leucocitos, y fomentan la generación de sustancias de eliminación de microbios, en los fagocitos. Hay otros linfocitos T CD4+ cuyas citocinas cooperan para provocar que los linfocitos B produzcan anticuerpos IgE. De igual manera, se estimulan los leucocitos eosinófilos, que pueden aniquilar a parásitos de grandes dimensiones, que no son susceptibles de ser fagocitados.
Otros linfocitos T cooperadores, CD4+, se conservan en los órganos linfáticos e intervienen para impulsar las reacciones de los linfocitos B. Los CD8+ pueden eliminar a células en cuyo citoplasma se hayan infiltrado microbios, por ejemplo, virus. O bacterias que no ingresaron a las vesículas fagocíticas. Los linfocitos citotóxicos también pueden eliminar a células tumorales que emiten antígenos que el sistema inmune detecta como extraños.
Los linfocitos no solamente se clasifican de acuerdo con las diferentes funciones que desempeñan. También se pueden clasificar tomando como criterio las proteínas que producen. Los diferentes tipos de linfocitos cuentan con una forma similar; sin embargo, sus funciones son diversas.
Como ya se mencionó, los linfocitos B pueden producir anticuerpos. Su nombre proviene del hecho de que estas células se producen en la médula ósea (“bone marrow”, por su nombre en inglés). Los linfocitos B son capaces de reconocer antígenos solubles, que se encuentran en la superficie de los microbios. Pueden producir anticuerpos o células plasmáticas.
Los subtipos de linfocitos B son:
§ Linfocitos B foliculares: éstos son los más abundantes en el organismo; se hallan presentes en la sangre y en los tejidos linfáticos. Generan diferentes anticuerpos que funcionan como receptores para el antígeno en la superficie de la célula. Intervienen en la inmunidad humoral adaptativa, por medio de las moléculas efectoras que se secretan. Aquí se encuentran a los linfocitos B de memoria, que brindan protección ante agentes infecciosos recurrentes.
§ Linfocitos B de la zona marginal: mucho menos numerosos que los foliculares. Su gama de anticuerpos es restringida. Se hallan prioritariamente en el bazo.
§ Linfocitos B-1: se encuentran en tejidos mucosos y en la pleura y el peritoneo. Su número es bajo, comparado con los foliculares, y generan anticuerpos de escasa variedad.
A diferencia de los linfocitos B, los T no pertenecen a la inmunidad humoral, sino a la celular. Provienen de células precursoras de la médula ósea, que madurarán en la glándula timo. Su nombre se deriva precisamente del hecho de que migran y maduran en el timo.
Los más importantes subgrupos de linfocitos T son:
§ Linfocitos cooperadores CD4+. Éstos producen citocinas que producen una determinada acción sobre otros elementos del sistema inmune, como los linfocitos T, los B y los macrófagos. Expresan receptores para el antígeno (receptores αβ del linfocito T (TCR= T cell receptor, en inglés). Participan en la regulación de la inmunidad celular, al igual que los CTL CD8+.
§ Los linfocitos citotóxicos CD8+ (CTL, por sus siglas en inglés). Pueden reconocer y eliminar a células que hayan sido infectadas por virus, o a aquellas que resulten hospederas de microbios, o bien, a céljulas tumorales.
§ Linfocitos T reguladores CD4+ expresan receptores αβ. Participan en la inhibición de respuestas inhibitorias.
§ Linfocitos T citolíticos naturales; linfocitos T asocidados a mucosas (MAIT) y linfocitos T γδ: son mucho menos abundantes; cuentan con diversidad restringida.
2. Principales diferencias entre los linfocitos T y B, efectores y de memoria
En la respuesta 1, ya se explicó esta diferencia. Se expone nuevamente aquí:
Algunos linfocitos reciben la denominación “dotado de memoria”. Esto significa que, mediante una exposición a un antígeno en particular (por enfrentamiento de una infección, o por la introducción del antígeno al organismo, debido a una vacuna), el linfocito ha sido dotado de memoria, lo cual lo capacita para reconocer a ese antígeno en particular. Su reacción inmunitaria será rápida y reforzada, si en el futuro se enfrentan a ese antígeno nuevamente. Tanto los linfocitos T como los B son susceptibles de transformarse en linfocitos dotados de memoria.
El enfrentamiento de un linfocito T con un antígeno conduce a la producción de linfocitos T memoria específicos, los cuales se conservan por años o durante todo el ciclo de vida. Esto resulta conveniente, porque a lo largo del tiempo, el organismo se topará con algunos agentes patógenos recurrentes en el medio ambiente. También la efectividad de la vacunación descansa sobre este hecho: la introducción de un antígeno específico estimula la generación de células memoria. Todavía no se tiene del todo claro el proceso por medio del cual un linfocito T expuesto a un antígeno puede convertirse en una célula efectora de vida corta, o bien, se transformará en una célula memoria con una vida larga. Se ha hipotetizado que los tipos de factores de transcripción involucrados durante la activación del linfocito T juegan un papel importante en la determinación sobre si éste se convertirá en efector o en memoria. Tampoco se tiene certeza sobre si este proceso es azaroso o si responde a señales externas determinantes.
Los linfocitos T memoria, como ya se indicó, pueden sobrevivir por muy largos períodos, tras la exposición inicial al antígeno, y se conservan con la capacidad de reaccionar rápida y fuertemente a dicho antígeno, posteriormente. Algunas de sus propiedades son:
o Los linfocitos memoria expresan un elevado número de proteínas antiapoptósicas, lo cual puede estar relacionado con su larga vida. Los linfocitos T vírgenes sólo sobreviven por semanas o meses, tiempo al cabo del que células que han adquirido madurez inmunitaria en el timo, las sustituirán. Las proteínas antiapoptósicas interfieren en los mecanismos de la apoptosis.
o Los linfocitos memoria reaccionan de manera más rápida y efectiva ante los antígenos, que los linfocitos vírgenes. Las células memoria suelen reaccionar en menos de la mitad de tiempo que le toma a los linfocitos vírgenes, de modo que pueden desempeñar las funciones de células efectoras, a veces, en un plazo de 24 a 72 horas. Se cree que esto sucede porque en los linfocitos memoria las moléculas efectoras se encuentran disponibles y accesibles en la cromatina. Las modificaciones epigenéticas, es decir, la exposición anterior al antígeno, brinda la posibilidad de una reacción rápida ante un nuevo enfrentamiento.
o La cantidad de linfocitos vírgenes es menor que la de linfocitos T específicos respecto a un cierto antígeno. Las reacciones inmunitarias involucran una proliferación y expansión clonal, así como a la diferenciación de linfocitos vírgenes en células efectoras. Cuando el antígeno ha desaparecido, la mayor parte de las efectoras morirán. Sin embargo, en el caso de las células memoria que han sobrevivido a partir del clon expandido pueden ser de 1000% a 10,000% más abundantes que las vírgenes pre-exposición al antígeno.
o La respuesta inmunitaria de los linfocitos memoria puede ocurrir desde los tejidos periféricos hacia los cuales han migrado: órganos linfáticos secundarios y otros tejidos. Los linfocitos vírgenes precisan de una mayor coestimulación que los linfocitos memoria, por lo cual, estos últimos pueden desplegar respuestas más efectivas.
o La proliferación de las células memoria es lenta, lo cual está relacionado con su larga vida.
o Las citocinas intervienen en el mantenimiento de las células memoria. Por ejemplo, la IL-7 mantiene a los linfocitos T CD4+ y CD8+. Igualmente, tiene participación en la conservación de los linfocitos T vírgenes. Tanto la IL-7 como la IL-15 estimulan la expresión de proteínas que bloquean la apoptosis.
Por otra parte, respecto a los linfocitos B de memoria, puede decirse lo siguiente: éstos se producen y maduran en la médula ósea, para después migrar hacia los ganglios linfáticos. Reaccionan tras la detección de noxas o agentes extraños, a través de la participación de los linfocitos T CD4+ o linfocitos cooperados (T helper), aunque en ocasiones no precisan de la intervención de éstos.
Durante el proceso de maduración, los linfocitos B expresan ciertas moléculas de superficie, que sirven para reconocer las funciones que cumplen. Los linfocitos B participan en la inmunidad humoral, en la cual se producen y liberan anticuerpos para eliminar a los antígenos. Los linfocitos B reconocen a los antígenos cuando éstos se unen a moléculas de inmunoglobulinas específicas en las membranas, las cuales actúan como los receptores en los linfocitos B. Se ponen en marcha complejos procesos que activan los factores de transcripción que desencadenan la expresión de genes nuevos, para la activación del linfocito B. Esto permite la ulterior proliferación y diferenciación.
Los linfocitos vírgenes pueden reconocer antígenos de microbios invasores. También captan señales químicas emitidas por los linfocitos específicos de antígenos determinados. Pueden reproducirse, y posteriormente, diferenciarse en células de memoria o células efectoras.
Si las células efectoras que se han originado a partir de los linfocitos vírgenes proceden del linaje del linfocito B, serán células plasmáticas capacitadas para secretar anticuerpos. Su tiempo medio de vida puede ser prolongado.
A diferencia de esto, las células efectoras del linaje del linfocito T CD4 generarán citocinas, mientras que las del linaje CD8 serán linfocitos T citotóxicos (CTL).
Otras diferencias son:
· Los linfocitos vírgenes de los linfocitos T migran principalmente hacia los ganglios linfáticos periféricos. El linfocito efector (activado) responde a la inflamación. Los linfocitos de memoria son heterogéneos: unos de dirigen hacia los ganglios linfáticos, y otros, hacia mucosas y tejidos con inflamación. Los efectores tienen una frecuencia alta de reactividad hacia algún antígeno específico; y, en contraste, una baja frecuencia de reactividad en los linfocitos de memoria. Si son linfocitos efectores, secretarán citocinas, y tendrán actividad citotóxica. Si son linfocitos de memoria, no tendrán actividades efectoras.
· En cuanto a los linfocitos B, cuando su versión virgen es activada, es decir, cuando actúa como efector, hay inmunoglobulinas. Comúnmente, IgG, IgA e IgE. Lo mismo sucede en los linfocitos de memoria. La función efectora se expresa mediante secreción de anticuerpos, en los linfocitos B efectores. Pero en los linfocitos B memoria, no hay funciones efectoras.
Precisamente porque las células memoria no cumplen con funciones efectora, se dice que se encuentran en inactividad. Sin embargo, pueden ser activadas por algún antígeno. Si éste resulta ser el que promovió su desarrollo, pueden desencadenar reacciones inmunitarias secundarias.
3. ¿Dónde se localizan los linfocitos T y B en los ganglios linfáticos y cómo se mantiene su separación anatómica?
Los linfocitos, de manera similar a las otras células de la sangre, se generan a partir de las células troncales de la médula ósea. Para que puedan lograr una maduración necesitan atravesar por procesos complejos mediante los cuales desarrollan receptores específicos para determinados antígenos. Los linfocitos maduros, cuentan con propiedades funcionales y fenotípicas identificables. Los procesos de desarrollo de los linfocitos ocurren en los órganos linfáticos generadores. La médula ósea es uno de tales órganos; es el sitio de origen de los precursores de la totalidad de linfocitos. Allí maduran los linfocitos B; mientras que los linfocitos T harán lo propio en el timo.
Así como existen órganos linfáticos generativos (médula ósea y timo), también hay órganos linfáticos secundarios, tales como los ganglios linfáticos, el bazo, los tejidos linfáticos regionales. Mientras que los linfocitos T ya maduros pueden salir del timo, los linfocitos B, aun inmaduros, viajan desde la médula ósea hacia los órganos linfáticos secundarios para alcanzar una maduración completa. Los linfocitos vírgenes son capaces de reaccionar a antígenos extraños en los tejidos linfáticos secundarios, pero también pueden utilizar el drenaje linfático que desemboca en el torrente sanguíneo, y volver a circular por otros órganos linfáticos secundarios.
En los ganglios, los linfocitos cooperadores CD4+ representan alrededor del 50-50% del total de los linfocitos; sus funciones incluyen la activación de los linfocitos B, de la inmunidad humoral, así como la activación de los macrófagos, en la inmunidad celular. Los citotóxicos CD8+ constituyen entre el 15 y el 20% y participan en la eliminación de células tumorales y de células en las cuales se han infiltrado microbios. Y los reguladores, tienen un porcentaje menor, de entre 5 y 10%; son inhibidores de respuestas inmunes, al interferir con la función de otros linfocitos T; por ello, pueden conservar la auto tolerancia.
Por otra parte, en cuanto a los linfocitos B, éstos representan entre 20 y 25% de la cantidad global de linfocitos, en los ganglios linfáticos. Sus funciones, como se ha mencionado en diversas ocasiones, está relacionada con la generación de anticuerpos, como parte de la inmunidad humoral.
Los ganglios linfáticos son tejidos especializados que proveen un medio ambiente favorable para las células del sistema inmunitario, posibilitando que los linfocitos B y T puedan activarse. Se ubican en zonas del cuerpo en las cuales es posible captar señales inmunológicas con mayor facilidad. Los ganglios cuentan con vasos sanguíneos y linfáticos, y los linfocitos pueden ingresar y salir de ellos. Cuentan con una cápsula cubierta por material lipídico, que les provee de protección física. Su diámetro puede alcanzar hasta 20 mm, aproximadamente. Cuenta con segmentos o compartimientos que posibilitan la comunicación entre los linfocitos. La corteza o capa externa posee áreas de linfocitos B, o folículos.
Los linfocitos T ocupan otras secciones o compartimentos de los ganglios, ya que se encuentran en la paracorteza o corteza interna de éstos, al igual que las células dendríticas. La paracorteza cuenta con vasos sanguíneos especializados, que sirven como canal por medio del cual algunos linfocitos B y T pueden ingresar a los nodos linfáticos. Esos vasos especializados se llaman “vénulas endoteliales altas”. Los linfocitos B y T pueden salir del nodo por medio de los vasos linfáticos eferentes, situados en la zona central o medular. Existe una red de células no linfoides que también participan en las reacciones inmunitarias.
El ingreso de los linfocitos T hacia los ganglios linfáticos ocurre a través de las vénulas endoteliales altas. Su “campo de movimiento” se restringe al área de las células T, y pueden tener interactuación con células dendríticas. Salen del nodo a través de los vasos linfáticos eferentes.
Aunque los linfocitos B emplean las mismas vías de ingreso hacia los ganglios linfáticos, no van a permanecer en el área de los linfocitos T, sino que se dirigirán hacia el compartimiento de los folículos. Posteriormente, saldrán del nodo, y reingresarán a la circulación.
4. ¿Cómo difieren los linfocitos T vírgenes y efectores en sus patrones de migración?
Los linfocitos vírgenes, aunque cuentan con receptores para los antígenos, no pueden desempeñar las acciones que se precisan para eliminarlos. Pueden vivir algunos meses o incluso, por años, en los órganos linfáticos periféricos, y pueden activarse al enfrentarse a un antígeno y reaccionar ante él. Pero, si eso no ocurre, los linfocitos vírgenes sufrirán la apoptosis, y su lugar será ocupado por células nuevas que se hayan producido en los órganos linfáticos generadores. La diferenciación de los linfocitos vírgenes en efectores y de memoria se origina mediante el reconocimiento del antígeno, lo cual posibilita que la reacción inmunitaria sea la que se necesita para enfrentar al antígeno determinado que se haya identificado.
Por otra parte, los linfocitos efectores son descendientes que se han diferenciado a partir de los vírgenes. Los efectores son capaces de generar moléculas con capacidad de eliminación de antígenos.
La migración de los linfocitos T vírgenes, y de los linfocitos T efectores es diferente, debido a que los primeros migran prioritariamente hacia los órganos linfáticos secundarios. Los linfocitos memoria tienen la capacidad de migrar prácticamente a cualquier tejido. Estas diferencias tienen que ver con la expresión de las moléculas de adhesión y de los receptores para quimiocinas.
Los linfocitos T memoria no requieren la misma cantidad de coestimulación que los linfocitos vírgenes. Eso hace posible que los linfocitos memoria puedan reaccionar ante una variedad considerable de antígenos en los tejidos periféricos. Los linfocitos vírgenes, por su parte, se encuentran en dependencia de las células dendríticas maduras, que serán las encargadas de presentar el antígeno en los órganos linfáticos.
Los linfocitos T CD4+ y TCD8+ vírgenes que han madurado, pueden salir del timo y pasar a la circulación. Cuentan con bajos niveles de moléculas de adhesión. Tienen altos niveles del receptor de alojamiento, que posibilita su unión con otra sustancia vascular, la dirigina, en las vénulas del endotelio alto de los ganglios linfáticos. Es así como el linfocito virgen consigue ingresar hacia los ganglios linfáticos. Los linfocitos T vírgenes circulan una y otra vez entre la sangre y la linfa, pudiendo ingresar hacia los órganos linfoides secundarios.
Si el linfocito T virgen se enfrenta en la paracorteza del ganglio con un antígeno que se ajusta a sus receptores, su migración se detendrá, y se comenzará con su activación. A partir de este punto, se producirá un clon de linfocitos T efectores. La producción de linfocitos T efectores toma varios días. Una vez que esto ha ocurrido, esas células abandonan el órgano linfoide secundario, y pueden migrar hacia las zonas de infección, en donde podrán desempeñar sus funciones inmunitarias.