CONTENIDO DE LA UNIDAD

INTRODUCCIÓN A LA 

NEUROIMAGEN

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DE LA ESPECIALIZACIÓN FUNCIONAL AL CONECTOMA DEL CEREBRO HUMANO

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ANTES DE COMENZAR

CONSEJOS Y RECOMENDFACIONES PARA EL ESTUDIO DE ESTE DIPLOMADO

PREFACIO

 

Tradicionalmente se ha postulado que el cerebro humano está organizado en regiones hiperespecializadas funcionalmente, bajo la idea de que una lesión cerebral localizada dañaba, de manera selectiva, procesos cognitivos específicos. En los últimos años este paradigma está siendo desafiado por una perspectiva alternativa que busca en los circuitos, vías o redes, el sustento de los mecanismos cognitivos básicos. Desde esta visión, la organización funcional del cerebro se basaría en redes dinámicas y plásticas, acuñadas por la experiencia individual y ciertos condicionantes durante el neurodesarrollo, así como por la conectividad antómica (conectoma). Como consecuencia, se pretende observar cómo los diferentes procesos cognitivos están sustentados por un conjunto de redes funcionales que conllevan la interacción entre diferentes regiones cerebrales y cómo la alteración de estas conexiones llevaría al desarrollo de alteraciones en el normal funcionamiento de estas capacidades. Patologias como la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia se pueden entender mejor como síndromes de desconexión o daños a nivel de red más que como alteraciones de regiones cerebrales específicas.

En la última década, el interés por las redes funcionales ha generado una nueva dinámica en el estudio y el entendimiento del funcionamiento del cerebro humano.

El desarrollo de nuevas técnicas de análisis de señales ha permitido estudiar esta perspectiva de forma exhaustiva. De forma paralela, la surgido la necesidad de comenzar a estudiar "in vivo" las redes anatómicas que reflejan la conectividad física necesaria pero probablemente no suficiente para que se de la complejidad congnitiva en el cerebro humano. De hecho, mientras las redes funcionales en reposo correlacionan con las redes anatómicas, la organización funcional durante la  realización de tareas pierde de alguna manera el canon marcado por las redes anatómicas. Este y otros fenómenos resaltan la relevancia de los estudios de las redes anatómicas.

De ahí surge la necesidad de que los diversos profesionales vinculados a la salud mental posean la información que les permita participar tanto en la investigación como en la interpretación de las imágenes que hoy la tecnología nos permite obtener mediante la Tomografía por emision de positrones, Tomografía computarizada y Resonancia Magnética.

Este curso no sustituye de forma alguna la preparación profunda que requiere este campo, pero si ha sido diseñado como una guía que permita a quienes se introducen en la materia a una comprensión más dinamica, partiendo de los niveles de menor a mayor complejidad, para lograr integrar conceptos para su futura aplicación en la práctica clínica; tratando de comprender y aprender cada tópico antes de avanzar al siguiente. 

La publicación de los materiales en la web permite que todos los estudiantes lleguen al conocimiento, teniendo en cuenta que no todos aprenden con la misma facilidad y que algunos requieren mayor apoyo visual para el entendimiento de temas tan abstractos. 

No olvidamos que el apoyo de compañeros y docentes es de suma importancia para el acceso a conocimientos de relevancia, por tal motivo se hacen tan importantes las actividades de discusión y análisis que se realizan al final de cada módulo. 

 

Creemos que con este curso no sólo se reta la mente inquisitiva y ávida de conocimiento de los estudiantes, sino que también se alienta al docente para continuar su actualización. 

BIENVENIDOS

Feliz estudio!

DE LA ESPECIALIZACIÓN FUNCIONAL AL CONECTOMA DEL CEREBRO HUMANO

Tradicionalmente se ha postulado que el cerebro humano está organizado en regiones hiperespecializadas funcionalmente, bajo la idea de que una lesión cerebral localizada dañaba, de manera selectiva, procesos cognitivos específicos. En los últimos años este paradigma está siendo desafiado por una perspectiva alternativa qué busca en los circuitos vías o redes, el sustento de los mecanismos neurofisiológicos qué son la base de los procesos cognitivos básicos. Desde esta visión la organización funcional del órgano que rigen nuestro pensamiento se basaría en redes dinámicas y plásticas, acuñadas por la experiencia individual y ciertos condicionantes durante el neurodesarrollo, así como por la conectividad anatómica (conectoma). Cómo consecuencia Se pretende observar cómo los diferentes procesos cognitivos están sustentados por un conjunto de redes funcionales que conllevan la interacción entre diferentes regiones cerebrales y cómo la alteración de estas conexiones llevaría al desarrollo de alteraciones en el normal funcionamiento de las capacidades. Patologías cómo la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia se pueden entender mejor cómo síndrome de desconexión o daños a nivel de red más que como alteraciones de regiones cerebrales específicas. En esta unidad introductoria pretendemos evidenciar la utilidad del conectoma para entender el funcionamiento cerebral y comprender sus patologías. Lo veremos a través de los métodos que permiten registrar la dinámica De los mecanismos neurofisiológicos qué sustentan los procesos cognitivos básicos y también mediante la descripción de la organización de las redes estructurales. La ayuda de las nuevas metodologías de análisis de señal, así como las redes biológicas y los modelos computacionales, complementarán el marco experimental en el que se está investigando este nuevo paradigma. La enfermedad de Alzheimer la esquizofrenia y el traumatismo craneoencefálico serán algunas de las patologías en las que se evidenciará la utilidad clínica de las redes anatomo funcionales. Además, bajo la conectómica se estudiarán los fenómenos de plasticidad y la organización de los procesos cognitivos.

El porqué y el cómo del modelo de hiperespecialización funcional  

Cuando miramos con detalle los datos sobre los elementos que constituyen el cerebro, tomamos conciencia del microcosmos qué constituye este formidable órgano del pensamiento. El número promedio de neuronas es de unas 86,000 millones, siendo de 10 a 50 veces más el número de células gliales; Además 10 elevado a la catorceava potencia es el número total de sinapsis. Es cierto que estas cifras pueden variar en función del género, al menos en la corteza temporal, pero en general no se hablan del enorme potencial de procesamiento que presenta y de su intricada arquitectura de conectividad.

Para comprender un sistema tan complejo era necesario llegar a un modelo que nos permitiera alcanzar cierta simplificación y cuyas predicciones pudieran medirse con las herramientas que poseíamos décadas atrás. De esta manera fue surgiendo una aproximación a la comprensión de la organización funcional del cerebro quién se alejaba de su complejidad anatómica real. Las primeras evidencias de la organización funcional se basaron esencialmente en medidas conductuales que se correlacionaban conciertos hallazgos anatómicos, Cómo fue el caso de la frenología, corriente originalmente promovida por Franz Joseph Gall (1758 - 1828). De esta aproximación fue surgiendo progresivamente la idea de que determinadas capacidades cognitivas estaban localizadas en ciertas regiones cerebrales específicas. Aunque la frenología fue duramente criticada, generó todo un modelo que fue cobrando nuevas evidencias científicas en el devenir de la historia de la neurociencia. Así, el estudio de las alteraciones anatómicas de pacientes que mostraban menoscabos cognitivos específicos, trajo consigo una acumulación de hallazgos que empezar a cimentar la idea de la hiperespecialización funcional de ciertas regiones cerebrales. Tal fue el caso de la serie de pacientes que describió Paul Broca (1824 - 1880), con lesión en la tercera circunvolución frontal, qué presentaban afasia de producción. Otros investigadores cómo Karl Wernicke (1848 - 1905) describieron a pacientes con lesiones en la primera circunvolución temporal con afasia de comprensión, y así otras lesiones en regiones del cerebro iban conformando un mapa funcional que incluso intentaba adscribirse a los mapas anatómicos descritos por Korbinian Brodmann en 1909. Metodologías posteriores cómo la estimulación cortical intraoperatoria con pacientes despiertos, desarrollada en el Instituto neurológico de Montreal por Wilder Penfield (1891-1976) y Herbert Jasper (1906-1999), Ahondaron más en este concepto, al localizar los homúnculos somatosensoriales y motor, así como la memoria y el lenguaje en otras regiones corticales. La aparición del test de Wada o test de amital intracarotídeo. Desarrollado por Juhn Wada en la década de los 50s, Corroboraban las ideas de la laterización hemisférica de lenguaje planteadas por el método lesional, ofreciendo una validez convergente al modelo de especialización funcional.

Franz Joseph Gall (1758-1828) y Johann Gaspar Spurzheim (1776-1832). Ambos anatomistas trabajaron conjuntamente en Viena. Preconizaron que la sustancia gris cerebral es el centro de los órganos de los sentidos y de la actividad mental. La sustancia blanca está formada únicamente por fibras. Ambos autores concluyeron que cuanto más desarrollada es una función, precisa mayor grosor de sustancia gris; las zonas de mayor desarrollo de la sustancia gris determinaban relieves más o menos importantes en la superficie del cráneo. El estudio de esta cartografía craneal fue denominada Frenología.

 

La Frenología fue aceptada por amplios sectores de la sociedad. Con el paso del tiempo la frenología fue abandonada. No obstante, marcó un paso en la cada vez más creciente teoría de la localización de las funciones cerebrales.

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Korbinian Brodmann: Destacado médico, formado en psiquiatría, neurología y patología dentro de la clásica escuela alemana, reconocido a nivel mundial por su definición de la corteza cerebral inicialmente en 52 regiones distintas de sus características (y posteriormente en 47) cytoarchitectonic, conocidas como áreas de Brodmann.

Al lado de personalidades relevantes como AlOIS ALzheimer y OTTO Binswanger, fue quien asumió la tarea de bregar entre ambos paradigmas. Inspirado además por la flamante prédica de Charles Darwin, Brodmann sistematizó observaciones comparadas entre la estructura cerebral del ser humano y los primates de modo tal que los tejidos cerebrales filogenéticamente más antiguos (paleo y arquicórtex) fueron deslindados del neocórtex. En base a repetidas y concienzudas observaciones microscópicas de míltiples cortes histológicos, Brodmann estuvo en capacidad de postular la existencia de diversas áreas citoarquitectónicas (esto es, de acuerdo a la forma, disposición y densidad de las neuronas, espesor y secuenciación de las capas celulares) que finalmente agrupó en 47 áreas catalogadas con números arábigos. Su trabajo, con el título Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues (Estudios de localización comparativa en el córtex cerebral, basados en la arquitectura celular), fue publicado en Leipzig a fines de 1909.

De esta manera, se fueron desarrollando los modelos del funcionamiento cognitivo en paralelo a estas evidencias científicas, generando las ideas de subsistemas cognitivos que se entendían cómo módulos funcionales independientes y qué presentaban disociaciones simples o dobles entre ellos.

Estos modelos cognitivos fueron progresivamente adscribiéndose ciertas regiones cerebrales completando el mapa anatomo funcional que hoy en día forma el paradigma dominante. La llegada de las técnicas de neuroimagen funcional a finales de los años 80s y en pleno auge de la década de los 90s, terminó de validar estas ideas. Estos procedimientos, que pueden mostrar como se organizaba un cerebro normal, poco a poco fueron corroborando la existencia de regiones cerebrales que mostraban hiperespecialización funcional, de modelos cognitivos cada vez más específicos y mejor localizados. Así el modelo fenológico Llegó a su máximo esplendor cuando algunas revistas y prestigiosos congresos internacionales adoptaron incluso la máxima de mapear el cerebro humano o Human Brian Mapping, en el que los modelos cognitivos como el sistema ejecutivo central, la inhibición de la conducta, el procesamiento facial o de fenómenos y etapas concretas de la memoria se pueden localizar en pequeñas áreas cerebrales utilizando en su denominación los mapas creados por Brodmann. Este modelo simplificado de un sistema complejo en seguida caló en los medios de comunicación, así como en la cultura popular, entendiéndose que existen áreas cerebrales para las habilidades cognitivas más inverosímiles. Qué lejos en el tiempo, pero qué cerca conceptualmente de las ideas de la vieja frenología.

Agotamiento del modelo de la localización funcional

Tal y como se ha indicado, este marco conceptual era práctico porque era sencillo e incluso se puede decir que clínicamente útil. Sin embargo, los descubrimientos sobre la organización anatómica cortical, con alta densidad de la conectividad, así como algunos fenómenos que encajaban con dificultad dentro del modelo imperante, hicieron que a finales de la década de los 90s y con más fuerza a comienzos del siglo XXI, se retomarán algunas ideas que hablaban de un cerebro organizado en circuitos más que en áreas funcionalmente independientes.

 

Sin duda los estudios de neuroanatomía y micro organización cortical eran tozudos, en demostrar que las neuronas están densamente conectadas entre sí y, por tanto, cada neurona recibe sinapsis de muchas otras neuronas. Generalmente, estas conexiones son de células vecinas, pero también existen conexiones de regiones distantes, facilitando así la comunicación Local y a larga distancia.

Arquitectura cortical, en la que se está llegando a un formidable nivel de descripción con el advenimiento de la microscopia electrónica, demuestran la existencia de redes y circuitos complejos que distan de poderse formalizar dentro del modelo tradicional. Adicionalmente, fenómenos como la plasticidad cerebral tenían un difícil encaje en el marco conceptual de la hiperespecialización funcional. Sí una región cerebral está especializada en una función cognitiva concreta, su lesión llevaría de manera inequívoca a la perdida de esa función cognitiva. Como estas pérdidas radicales no ocurren con la frecuencia que el modelo, en su versión más dura, debería predecir, ofrecían dos versiones blandas del mismo. La primera postulaba que las regiones periféricas a la lesión asumen la función perdida. De esta manera, las neuronas, por proximidad física, eran capaces de aprender otras funciones para las que no estaban previamente diseñadas. Está solución debilitaba claramente el modelo de especialización funcional, otorgando la posibilidad de que una misma área pudiera estar involucrada en más de una función. Sin embargo, está solución era difícil de mantener en lesiones extensas donde se siguen dando fenómenos de plasticidad. ¿Dónde se pondría el limite a la periferia de la lesión? La segunda versión “suavizada “del modelo sostenía que las regiones homólogas del hemisferio contralateral asumirían la función. Está solución debilitaba aún más si cabe el modelo, ya qué regiones distantes serán capaces de asumir funciones para las que no estaban diseñadas. El hemisferio derecho pueda asumir lenguaje ante una lesión temprana del hemisferio izquierdo puede indicar qué no hay un diseño congénito tan radical del mapa cognitivo en el cerebro.  Sí las personas invidentes utilizan las neuronas de la corteza visual para la orientación espacial o para el procesamiento somatosensorial, este sería un fenómeno que se escaparía de las predicciones del modelo de especialización, en el que un área diseñada para la visión procesa otro tipo de información como efecto de la reorganización funcional o plasticidad. Este tipo de fenómenos se entenderán de forma más extensa por el modelo de redes. Otros hallazgos cómo la colaboración entre sistemas sensoriales que son capaces de trasmitirse aprendizajes y cualidades de los estímulos los unos a los otros, así como otros fenómenos cognitivos, llevan a plantearse sí este modelo hiperfuncional siendo cómodo y útil no nos permite seguir avanzando en el conocimiento de las relaciones entre cerebro y conducta.

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El modelo de la hiperespecialización funcional determinaba que sí una región cerebral estaba especializada en una función cognitiva concreta, su lesión llevaría de manera inequívoca a la perdida de esa función cognitiva. Como estas pérdidas radicales no ocurren con la frecuencia que el modelo, en su versión más dura, debería predecir, ofrecían dos versiones blandas del mismo. La primera postulaba que las regiones periféricas a la lesión asumen la función perdida. De esta manera, las neuronas, por proximidad física, eran capaces de aprender otras funciones para las que no estaban previamente diseñadas. La segunda versión del modelo sostenía que las regiones homólogas del hemisferio contralateral asumirían la función. Está solución debilitaba aún más si cabe el modelo, ya qué regiones distantes serán capaces de asumir funciones para las que no estaban diseñadas. 

De esta manera, es necesario promover un salto conceptual que nos lleve a un marco de trabajo que aglomere más fácilmente alguna de las evidencias descritos con anterioridad. Sin duda, para poder llegar a un cambio de paradigma, es necesario disponer de las herramientas de trabajo que puedan alcanzar el suficiente nivel de sensibilidad de medida de los fenómenos que se quieren estudiar y así poder demostrar o no, las nuevas hipótesis. En realidad, muchas de las herramientas básicas para demostrar estos conceptos ya existían. Las técnicas funcionales cómo la resonancia magnética funcional (RMf) la electroencefalografía (EEG) o la magnetoencefalografía (MEG) permiten medir series temporales relacionadas con fenómenos fisiológicos que ocurren en múltiples regiones cerebrales de forma simultánea o con cierto grado de sincronización o correlación.

La imagen por resonancia magnética funcional (IRMf) es un procedimiento clínico y de investigación que permite mostrar en imágenes las regiones cerebralesactivas, por ejemplo al ejecutar una tarea determinada. En inglés suele abreviarse fMRI (por functional magnetic resonance imaging). El procedimiento se realiza en el mismo resonador utilizado para obtener imágenes anatómicas por resonancia magnética para diagnóstico, pero con modificaciones especiales del software y del hardware. Para realizar una IRMf no se requiere necesariamente inyecciones de sustancia alguna ni radiación ionizante.

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No obstante, por falta de un marco conceptual adecuado, sus datos no se habían analizado con el objetivo de describir redes funcionales y se habían usado casi exclusivamente para localizar funciones en el cerebro. El desarrollo y el rescate de algoritmos matemáticos capaces de analizar estas señales bajo los conceptos de conectividad funcional y conectividad efectiva, han permitido el salto metodológico necesario para empezar a nutrir de datos el nuevo marco conceptual y así alcanzar el giro qué requiere el estudio de la organización funcional del cerebro humano.

Un nuevo marco conceptual. El modelo de Red

Bagaje histórico del concepto

Fue precisamente Santiago Ramón y Cajal uno de los primeros en estudiar experimentalmente los fenómenos de plasticidad neuronal, dando lugar a lesiones en cerebros de animales. En general, él concluía qué el cerebro estaba constituido por una red intrincada de conexiones y que la lesión de los axones llevaba un intento de la restauración de las conexiones. De esta manera se podía intuir la importancia de la red ideas las conexiones en la dinámica del desarrollo fisiológico y cognitivo. Cuando se ven sus dibujos con flechas que indican intuitivamente la dirección de la corriente, Se puede entender su asombrosa capacidad para vislumbrar las primeras ideas de la conectividad efectiva y de los circuitos corticales (Direccionalidad de la información).

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Imagen innédita de la obra de Santiago Ramón y Cajal en donde se aprecia la dirección de la corriente que señaló en neuronas del hipocampo, así como anotaciones de su puño y letra.

La teoría neuronal supuso un cambio radical acerca de la idea de cómo podía fluir la información en un cerebro “infinitamente fragmentado”, en vez de que ésto ocurriera a través de una red neuronal continua. Es decir, había que intentar averiguar cómo pasa el impulso nervioso de una célula nerviosa a otra a través de una separación física. Una consecuencia importante de la doctrina neuronal de Santiago Ramón y Cajal fue la teoría de la ley de la polarización dinámica de las células nerviosas, que éste propuso para explicar el tránsito de los impulsos nerviosos por los circuitos neuronales. En 1889, propuso que, al menos en ciertos casos, las dendritas tenían la función de recepción de corrientes  y dos años más tarde (Cajal 1891) trató de generalizar esta idea con la ley de la polarización dinámica, que se basaba en la dirección que seguían los impulsos en regiones del sistema nervioso, donde la ruta anatómica que deberían seguir los impulsos nerviosos era evidente, como en la retina y en el bulbo olfatorio (desde el mundo exterior hacia el interior del sistema nervioso).

Uno de sus discípulos, Rafael Lorente de Nó (1902-1990), fue uno de los pioneros de la neurofisiología moderna describiendo el circuito acústico, trabajos que influyeron de forma determinante en Donald Hebb (1904-1985) para el desarrollo de sus leyes que establecían una relación entre funciones cognitivas y fisiología cerebral. La gran aportación de Lorente de Nó fue en el campo de la transmisión sináptica, creando el concepto de “circuitos cerrados y reverberantes”.

 Estos serían los principios fundamentales que rigen estos circuitos:

1.- Una estimulación fuertemente repetida daría lugar al lento desarrollo de una agrupación celular, que a su vez produciría una facilitación en otros sistemas del mismo tipo.

2.- La base de dicho cambio de facilitación de una célula otra sería la creación de una zona de perturbación local o de aumento de contacto entre las células aferentes activadas y el soma eferente, produciéndose el crecimiento de los bulbos sinápticos.

3.- Dicho mecanismo sería selectivo y transitorio, basado en una “transmisión opcional” mediante la cual, en un sistema aislado y un conjunto de conexiones entre neuronas dentro del sistema, La dirección en la que se conduciría una excitación dependería de la “sincronización temporal” con otras excitaciones.

Rafael Lorente de No, fue un neurofisiólogo español quien durante ochos años fue asistente y uno de los últimos discípulos de Santiago Ramón y Cajal. Lorente de Nó se hizo muy conocido en los medios científicos internacionales por sus investigaciones sobre las vías vestibulares. Propuso la existencia en el sistema nervioso central de circuítos reverberantes, es decir, asambleas de neuronas internunciales y estableció una norma de disposición de tales circuitos como abiertos y cerrados. Sus ideas estuvieron acompañadas por esquemas explicativos los cuales fueron muy reproducidos en las obras especializadas de su tiempo. Entre otras investigaciones, estudió las sinápsis con los microscopios ópticos de su época, ya que los eléctrinicos aún no existían. También, midió el tiempo de retardo que se producían en las sinápsis del sistema nervioso central. Lorente de No siguió las líneas de investigación de Cajal al considerar que el cerebro estaba provisto de un mecanismo para mantener la actividad en el córtex después de que el estímulo hubiera terminado.

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En 1950  Karl Lashley, un famoso neuropsicólogo americano  publicó su obra “In se arch of  the  Engram”  en la cual daba a conocer los resultados, a veces contradictorios , de las experimentaciones que había hecho durante 30 años para localizar la memoria del cerebro. desde el final de la primera guerra mundial había estado trabajando en este tema con resultados más bien decepcionantes . fruto de sus investigaciones fueron 2 supuestas leyes que pretendía haber descubierto.

la primera era “Law of   Mass  Action”, según la cual era el volumen cortical el que determinaban la habilidad mental. A mayor volumen mejor habilidad . esa ley la expresaba de la siguiente manera:

"La eficiencia del rendimiento está condicionada por la cantidad de tejido nervioso disponible y es independiente de cualquier área en particular o área de asociación".

La segunda ley era lo que él denominaba el principio de equipotencialidad, según el cual cualquier parte del cerebro  tenía capacidad para realizar cualquier tarea  y si una porción era dañada será remplazada por otra.   según él  la memoria y la capacidad de aprendizaje no estaban localizadas en ningún sitio concreto sino que estaban repartidas por todo el cerebro.  mientras neurocientíficos contemporáneos se esforzaban en localizar la memoria él mantenía que estaba repartida por todo el cerebro.

Un discípulo  de  Lashley fue el estudiante canadiense  Donald O Hebb, quién comenzó a discrepar de las ideas de su maestro. en cambio, una de las lecturas que produjeron en él una gran impresión ,  fue la obra de Rafael Lorente de No. Su idea del circuito de reverberación  significó para él una especie de iluminación . una epifanía clarificadora que ponía al descubierto el secreto de la memoria tras el que iba buscando. fruto de sus estudios fue una teoría sobre el funcionamiento de las neuronas que ha tenido y está teniendo gran incidencia actualmente . Esa teoría fue expuesta en la obra “The Organization of Behaviour”, publicada en 1947, en la que, incorporando lo aprendido de Lorente de No, le lleva a proponer la asamblea de células,  es decir un complejo circuito.      

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